围猎遗传因子
孟德尔的豌豆杂交试验有一个直白的推论，那就是在父母亲的体内存在许多颗粒状的、携带着父母遗传信息的物质——例如“黄豌豆”遗传物质和“绿豌豆”遗传物质——这些物质会在交配过程中同时进入后代的体内。而在此之后，在这些后代每一次繁衍的时候，都会重复一次分离再组合的过程，孟德尔把这些物质简单称为“遗传因子”。到了20世纪初，孟德尔的遗传因子又被重新命名为“基因”（gene）。“gene”这个单词明显是从“泛生子”（pangene）简化而来的，反倒是“基因”这个来自中国第一代遗传学家谈家桢先生的中文翻译颇具神韵。基因基因，不就是携带着遗传信息的最“基”本单元的“因”子嘛。
有些读者可能会马上想到，基因分离和组合的过程有点类似于化学反应的过程。比如说，将氢气和氧气混合后点燃，在爆炸声中就产生了水。在此过程中四个氢原子和两个氧原子反应生成两个水分子，化学反应式可以写成下面的样子（见图1-13）。
图1-13 氢气和氧气反应生成水的示意图
在此过程中，氢原子和氧原子发生了连接方式的变化，但是其数目并没有变。
在此过程中，不论是氢原子还是氧原子本身都没有发生什么变化，反应前我们有四个氢原子、两个氧原子，反应之后仍然有同样多的氢原子和氧原子。发生变化的只是这些原子之间连接的方式。
同样，按照颗粒遗传理论，不管在哪一代豌豆体内，也不管豌豆表皮是黄是绿，“黄豌豆”遗传因子和“绿豌豆”遗传因子也都始终如一，发生变化的是它们组合的方式。
就像原子论极大地推动了化学的发展一样，至少在科学意义上，颗粒状的基因要比像液体一样混合的泛生子方便处理得多。从我们对豌豆杂交结果的讨论就能看出来，颗粒状的基因能简单用各种字母代替，而我们甚至难以想象能自由融合的泛生子到底是一种什么东西。
随之而来的问题是，这种颗粒状的基因到底是什么呢？它们当然非常微小——否则也不可能隐藏在豌豆花粉之中随风飘散。既然每一代生物体内都有它的存在，我们是不是可以用某种方法把它提取出来，就像我们从成吨的金矿石中通过破碎、研磨以及化学反应提取出区区几克黄金一样？
进入20世纪，特别是在孟德尔的颗粒遗传理论被重新发现，正式进入人类的主流科学认知之后，一代代最聪明的头脑投入到猎取基因颗粒的工作中。
当然了，与淘金相比，猎取基因颗粒要困难得多。我们至少早早就见到了天然存在的纯金的样子，也知道它具备的许多物理化学性质：它的密度很大，超过了大部分矿石；它很难和酸碱发生化学反应；它能溶解在由三份盐酸和一份硝酸配比成的王水里；等等。利用这些信息，我们可以设计出提取纯金的程序，也可以设计出检验最终黄金成色的方法。而基因呢？基因长什么样我们可是一无所知啊。
在孟德尔的试验里我们已经知道了基因的一个至关重要的属性，比如“黄豌豆”基因能够让豌豆表皮呈现黄色。那么我们是不是可以这么做——找一堆黄豌豆，切碎磨细，用各种化学方法将其分离成各种各样的物质，然后把每种提取出来的物质再通过某种方法放到一颗绿豌豆里面去。如果这颗绿豌豆从此就能结出黄色的种子，我们是不是就可以反推这种物质就是传说中的“黄豌豆”基因？
这么说下来你们可能会觉得很可笑，这方法听起来一点也不高明，而且也没什么“科学”的影子。基因这么高大上的科学概念，难道不是该有一套更先进、更现代的研究方法吗？传说中的显微镜、离心机、培养皿这些电视上常见的生物研究设备呢？不过仔细想想你就会明白，这几乎是唯一能够帮助我们猎取基因的办法了！因为关于这种被叫作基因的东西，我们唯一知道的就是它存在于生物体内，能够产生某种特别的性状（例如“黄豌豆”基因能够让豌豆长出黄色的表皮）。我们当然必须靠这一点来寻找和理解它。
猎取基因的第一个重大突破发生于20世纪20年代的英国。为英国政府工作的病理学家弗雷德・格里菲斯（Fred Griffth）试图发明出疫苗来对抗当时肆虐全欧的细菌性肺炎。当时人们已经知道，想要获得对某种传染病的免疫力，一个办法是让人先接触某种较弱的传染源。英国医生爱德华・琴纳（Edward Jenner）正是让孩子们先感染对人危害较小的牛痘病毒，从而让他们获得对致死性的人类天花病毒的免疫力。格里菲斯当然也想重复琴纳的成就。因此，他也试图寻找毒性较弱的肺炎链球菌，人工催生人体对肺炎的免疫力。
格里菲斯手里有两种从病人那里收集来的肺炎链球菌（见图1-14），一种外表光滑，一种表面粗糙（是不是又让你想到了孟德尔手里表皮光滑或褶皱的豌豆）。前者能够引起肺炎，对实验老鼠来说是致命的，但后者并没有什么毒性。当然我们现在知道，表面光滑的细菌外层包裹着一层多糖外壳。实际上，并不是细菌本身，而是这层多糖外壳引发的剧烈免疫反应杀死了病人和实验动物。
所以自然而然的，格里菲斯产生了两个想法：给老鼠注射表面粗糙的细菌，或者注射已经杀死的表面光滑的细菌，这两种“较弱”的刺激是不是能够催生老鼠对抗致命性肺炎的免疫力？
结果让格里菲斯很失望（见图1-15），实验老鼠看起来很健康，这说明这两种刺激确实“较弱”，老鼠也并没有获得什么免疫力。于是他再接再厉，干脆把两种较弱的刺激混合在一起注射给老鼠。也许这样能好一点？与其说格里菲斯的想法是顺理成章，不如说是破罐破摔。
图1-14 两种肺炎链球菌
粗糙型（左）和光滑型（右）肺炎链球菌的显微镜照片。
可是混合注射的结果大大出乎了格里菲斯的意料——老鼠居然很快就死掉了，就像它们真的患了肺炎一样！可这肺炎是从何而来的呢？能够致病的光滑型细菌已经彻底煮熟死掉了，活着的粗糙型细菌又明明没有任何致病性。而且更要命的是，格里菲斯从死亡的老鼠体内，居然发现了活着的光滑型细菌！煮熟的光滑型细菌“菌死不能复生”，那这些活着的光滑型细菌又是从何而来的呢？
图1-15 格里菲斯的肺炎链球菌转化试验
简单来说，给老鼠注射不能致病的粗糙型细菌（蓝，左一），老鼠安然无恙。注射能致病的光滑型细菌（红，左二），老鼠会死亡。致病性光滑型细菌如果经过热处理（浅红，左三），也就失去了致死性。最有意思的是，活着的粗糙型细菌在与热灭活的光滑型细菌混合后（左四）重新产生了致死能力，这说明活着的粗糙型细菌从死亡的光滑型细菌那里获取了后者的遗传物质，被“转化”成了后者。
看到这里大家大概已经明白了，格里菲斯无意间做的这个混合注射试验，不就是我们刚刚假想过的寻找“黄豌豆”基因试验的翻版吗？已经死掉的光滑型细菌和活着的粗糙型细菌放在一起，能让后者干脆“变成”光滑型细菌，并且杀死可怜的小老鼠。这不就正好说明，细菌表面是光滑还是粗糙，就和豌豆表皮是黄还是绿一样，是由某种基因决定的吗？而且，既然死掉的光滑型细菌能让活着的粗糙型细菌华丽变身（格里菲斯把这种现象叫作“转化”），岂不是说明光滑型细菌基因能够轻松进入粗糙型细菌，并且改变它的遗传性状？更进一步说，如果能够利用这个简单的实验系统，从光滑型细菌里提取出能让粗糙型细菌变身的物质，我们不就能看到基因的真面目吗？
也正是因为这个原因，猎取基因的进展在格里菲斯的偶然发现之后骤然加速了。至少，在这个系统里，科学家需要处理的仅仅是微小的细菌，而不是豌豆这种一年才开一次花的庞然大物。在大洋彼岸的美国纽约洛克菲勒医学研究所，几位科学家的接力赛跑在十几年后终于为我们揭示了基因的真面目。而他们的做法其实就和我们刚刚假想的“黄豌豆”基因分离实验差不多。
在那个时代，人们已经对组成生命的几大类物质——蛋白质、脂肪、碳水化合物及核酸（特别是DNA和RNA）——有所了解了。洛克菲勒医学研究所的奥斯瓦德・西奥多・埃弗里（Osward Theodore Avery Jr.）在将光滑型肺炎链球菌煮沸之后，从中提取了可溶于水的物质（这样就首先去除了不溶于水的脂肪），再利用三氯甲烷将蛋白质去除，之后又利用乙醇沉淀出了某种纤维状的透明物质（见图1-16）。他证明，这种纤维状物质能够将粗糙型的肺炎链球菌成功转化为光滑型。也就是说，光滑型细菌的基因就是这种纤维！
埃弗里有足够的信心认定这种纤维分子就是已知的化学分子DNA。他首先证明，这种纤维状分子的化学组成和人们熟知的DNA别无二致，都含有一定比例的碳原子、氢原子、氮原子和磷原子。更重要的是，他发现一种能特异性消化DNA分子的酶能够破坏掉纤维的转化能力，而如果用能消化蛋白质或者RNA分子的酶来处理，则不会对这种转化能力产生任何影响。
图1-16 埃弗里实验
简单来说，埃弗里发现，如果用能够降解RNA分子的RNA酶或者能够降解蛋白质分子的蛋白酶处理光滑型肺炎链球菌，就不会影响其将粗糙型细菌转化成光滑型细菌的能力。但是如果消化掉DNA分子则会破坏这种转化能力。因此，具备转化能力的遗传物质就是DNA。
因此，在孟德尔提出颗粒遗传理论近百年后，我们终于开始对遗传因子颗粒的物质属性有了了解。解释遗传真相，我们再也不需要泛生子这样的抽象理论了。遗传信息的载体是一种叫作DNA的化学物质！它携带着来自父亲和母亲的遗传信息进入后代的机体中，作为生命蓝图决定了后代丰富多彩的性状（从豌豆表皮的颜色到肺炎链球菌的外壳）。
当然，我们这么说有点事后诸葛亮的乐观主义。实际上，在20世纪40年代，尽管埃弗里的实验很快得到了同行的重复验证，但大家对于DNA就是遗传物质这件事还是有点将信将疑。
甚至对于埃弗里实验最低程度的接受——DNA至少在遗传过程中起着很重要的作用——都不是很普遍。同行们质疑的原因倒是也很直白：埃弗里实验有一个逻辑上无法克服的缺陷，他是依靠化学提取从光滑型细菌中得到纤维状DNA分子的。尽管从技术上说，他可以尽量优化提取过程，保证提取出来的DNA纯而又纯，不包含任何杂质（埃弗里和同事也证明了这一点），但是从逻辑上说，反对者总是可以质疑也许埃弗里提取出的DNA携带了极其微量的、现有技术无法检测出来的蛋白质。因此，质疑者总是可以说，是这些蛋白质“杂质”传递了遗传信息。DNA只不过是碰巧在那里出现，却因为数量巨大、长相又抓人眼球，才窃取了遗传因子的美名。
想要严肃排除微量蛋白质杂质的干扰，光靠实验技术的改进是不可能的——不管埃弗里将蛋白质去除得多么干净，反对者都可以用同一个逻辑来反问：“你怎么知道里面不存在现有技术检测不出来的微量蛋白质？”想要真正彻底排除蛋白质的干扰，我们需要换一个方法来思考问题。
当然，必须得说埃弗里实验已经让一部分人先明白起来了。他们突然意识到，DNA分子是遗传物质这件事，虽然听起来像是天方夜谭，但似乎并不是没有蛛丝马迹可循。早在此前40年，人们就已经知道生物体的细胞中隐藏着一种能被碱性染料染成深色的丝状物质——也就是我们今天熟悉的染色体。在动物产生生殖细胞的时候，这些细丝会小心翼翼地平均分配到两个后代细胞中去（见图1-17）。而当两个生殖细胞——精子和卵子——融合，开始发育时，两个生殖细胞中的这种丝状物质又会很有默契地配对到一起。
图1-17 细胞分裂的过程
在一次细胞分裂的过程中，深色的染色体分散到细胞的两端，细胞从中断裂，一分为二，染色体也随之进入到两个后代细胞当中。染色体的移动规律和孟德尔杂交试验中遗传因子的行为看起来很相似。
这个过程听起来是不是和孟德尔对遗传因子的猜测有点像？染色体的分离对应着父母遗传信息的分离，而精子和卵子内的染色体的重新配对又对应着后代体内遗传信息的重新组合。因此，当时就有人猜测，基因其实就定位在染色体上。而继孟德尔之后最伟大的遗传学家，托马斯・亨特・摩尔根（Thomas Hunt Morgan）进一步发展了这个猜测，他利用果蝇证明了基因——比如决定果蝇的眼睛颜色是红还是白的“白色”基因，就定位在果蝇性染色体的某个特定位置上。
而关于染色体的化学组成人们是很清楚的——就是DNA和蛋白质！
DNA这种物质连续两次出现已经不太像是巧合了。难道说，埃弗里实验的结论是正确的，DNA真的就是遗传物质？
距此约10年后的1952年，两位美国科学家，艾尔弗雷德・赫尔希（Alfred Hershey）和他的助手玛莎・蔡斯（Martha Chase）用完全不同的思路重新证明了DNA就是遗传物质（见图1-18）。为了避免蛋白质的干扰，他们走了一条和埃弗里完全不同的路，非常巧妙地利用了基因的另一个特性——世代间的传递。
我们已经知道，遗传因子的一大特性是能够影响后代的各种性状，比如豌豆表皮是黄色还是绿色，以及肺炎链球菌表面是光滑还是粗糙。埃弗里正是利用了这一点，首先证明了DNA就是这种遗传因子。我们稍微思考一下就会发现，遗传因子的这个特性需要一个前提条件，就是它必须能够有效地从父母那里传递给子女，再由子女传递给孙辈，世世代代传递下去。它就像一张蓝图，一个标签，一个设计师，决定了后代豌豆和后代肺炎链球菌的性状。反过来说，如果一种物质压根不能在世代之间传递，那它当然就不可能是遗传因子。赫尔希和蔡斯就是利用这一点，证明了是DNA而非蛋白质才能够在世代之间传递，因此，我们也就根本没有必要担心埃弗里实验中大家假想出来的所谓蛋白质杂质的污染了。
图1-18 赫尔希-蔡斯实验
这个设计精巧的实验旨在追踪到底是蛋白质还是DNA进入了病毒后代体内。为此，赫尔希和蔡斯用放射性同位素分别标记了病毒的蛋白质外壳（上，红色外壳）或内部的DNA分子（下，红色曲线），再用这些病毒感染细菌，繁殖后代。随后，他们在后代病毒体内检测放射性信号的强弱，最终发现当标记蛋白质外壳时后代放射性信号较弱（上），而标记DNA分子时放射性较强（下）。
他们的实验用到了一种比细菌还要微小的生物——噬菌体，这是一种依靠入侵细菌为生的病毒颗粒。人们当时已经知道，DNA的化学组成中含有磷元素而没有硫元素，蛋白质则恰好相反。因此赫尔希和蔡斯利用了这点微小的差别，用两种不同的放射性同位素——磷-32和硫-35——分别标记了噬菌体的蛋白质和DNA。当这种病毒入侵细菌，疯狂复制繁衍时，遗传因子就会进入它们后代的体内。可以想象，如果病毒后代带有磷-32的放射信号，那么DNA就更像遗传物质；反过来，如果病毒颗粒带有硫-35的放射信号，那么蛋白质才更有资格做遗传物质的候选。赫尔希和蔡斯的实验结果表明，病毒后代体内磷-32的放射性要显著地超过硫-35。换句话说，相比众望所归的蛋白质，DNA才更像那个能够在病毒世代之间传递遗传信息的分子。DNA就是遗传物质，我们苦苦寻觅的基因，一定是以DNA分子形式存在的！