让人生病的基因

说完了基因，我们来说说基因和疾病的关系。

疾病是伴随每个人一生的一个名词。在现代医学字典里，能够清楚命名和定义的疾病多达上万种。它们的发病原因、临床症状和治疗方法千差万别。但我们可以很有把握地说，所有疾病都和我们身体里的遗传物质，和我们从父母那里继承来的遗传信息，有着千丝万缕的联系。注意，这里说的是所有疾病。

我说这句话有点耸人听闻的嫌疑，但是里面的道理说来并不难懂。

我们已经知道，生物体内的基因能够通过生产各种各样特定的蛋白质分子，决定身体的各种性状（想想豌豆的黄色表皮和肺炎链球菌的粗糙表面，想想大家从中学生物书里就学过的单双眼皮、头发颜色、血型和高矮胖瘦，等等）。自然而然，如果这些基因出了问题，人体也就很有可能会出问题，即便这些基因在“正常”状态下工作，也可能会影响人体对疾病的敏感程度和抵抗能力。

疾病光谱的一端散布着那些完全由遗传因素引起的疾病。如果人类基因组上某些特定的基因，因为种种原因出现了DNA序列的遗传改变，从而使得人体某种生理活动出现异常，我们一般笼统称其为遗传病。这类疾病中包括一些病因相对简单的所谓“单基因”疾病——由于单个基因的DNA序列和功能发生变化导致的疾病。

镰刀形红细胞贫血症可能是大家从中学生物课本里就已经熟知的一类单基因遗传病。在人体基因组中，有几个负责编码和制造血红蛋白的基因（包括HBA和HBB）。这些基因对于人体的正常机能非常重要——因为血红蛋白是血液中的红细胞携带和运输氧气的重要载体。而在镰刀形红细胞贫血症患者体内，HBA基因的DNA序列发生了一个特定碱基分子的变异：第20位的碱基发生了变化，从A变成了T，从而导致HBA蛋白第7位的氨基酸从谷氨酸变成了缬氨酸，成为功能异常的HBS蛋白。就是这么一个最低程度的遗传变异，竟然剧烈破坏了人体血红蛋白的形态和功能。在这些患者体内，红细胞不再是规则的圆饼形，而是成了不规则的镰刀形（见图2-1），并伴随有严重细菌感染、肝脏脾脏肿大等一系列临床症状。

白化病是另一个类似的例子。人类基因组里编码酪氨酸酶的基因（例如OCA1、OCA2和TRP-1）对于人体合成黑色素非常重要。因此，如果这些基因出现遗传变异，人体皮肤及毛发失去合成黑色素的能力，就会出现“白化”症状。而比“白化”本身更影响健康的是眼部视网膜、虹膜和瞳孔的色素缺失。也正是因为这个原因，白化病患者非常怕光。

图2-1 镰刀形红细胞贫血症患者体内的红细胞

镰刀形红细胞贫血症患者体内的红细胞不再是正常的圆饼状（浅红色），而呈现出五花八门的怪异形状，其中有代表性的是镰刀状的红细胞（紫色）。这种疾病是由于人体内编码血红蛋白的HBA基因发生特定遗传变异导致的。

在这两个例子里，我们能直接看出基因和某些疾病之间的逻辑。正常工作的基因既然对于人体的健康机能至关重要，那么如果基因的DNA序列发生变异，就可能会导致严重的遗传疾病。

当然，一个很有意思的现象是，历经漫长进化的人类基因组并没有淘汰掉所有有害的遗传突变。换句话说，不少导致疾病的遗传变异也不仅仅是“上帝的诅咒”那么简单。所谓“杂种优势”理论对此进行了解释。

有一种非常严重但至今无药可治的单基因遗传病名为“囊肿性纤维化”（见图2-2），这种病在北欧人群中的发病率相当高。这种疾病是由于人类7号染色体上一个名为CFTR的基因发生突变，丧失功能导致的。CFTR基因负责编码一个细胞膜上的离子通道，这个“通道”的作用是让水分子能够在细胞内外流动，对于身体各组织分泌黏液至关重要。如果一个人身体内来自父亲和母亲的两个CFTR基因拷贝同时出现缺陷，就会导致细胞分泌物黏度上升从而形成囊肿。

图2-2 囊肿性纤维化病人肿大的指节

这种疾病是由于人体内CFTR基因发生遗传变异导致的。实际上这类疾病最主要的症状是肺部乃至胰腺、肝脏、肾脏和肠道的水肿。严重时，病人会因肺水肿阻塞呼吸道，危及生命。

据进化生物学家的推测，这个致命的CFTR基因缺陷其实相当年轻，仅有52 000多年。那个时候的人类祖先已经走出非洲，长相和脑容量也已经和现代人所差无几。令人困惑的是，既然这种遗传缺陷足以致命，为什么它还能够顽强保留下来，没有被自然选择淘汰掉？一个可能的解释是，与携带两个变异基因拷贝的病人相比，仅仅携带一个CFTR变异基因的人不仅不会得病，反而会获得额外的生存优势，例如对霍乱、痢疾和肺结核的抵抗力。

要知道，在人类进入农业社会，习惯大规模群居生活，并和家畜混居在一起之后，这些流行病就获得了大规模肆虐的机会，因此，拥有“杂种”CFTR基因突变的生存优势在那时相当明显。而根据我们之前讲过的豌豆杂交试验马上可以推算出，两个“杂种”父母的后代身上，会有1/4的机会拥有两个CFTR基因拷贝，被囊肿性纤维化这种遗传疾病“选中”。与此同时，他们的孩子里会有1/2的几率和父母一样，成为不仅不会得病，反而具有生存优势的“杂种”，另有1/4的概率成为不会得病，但是也没有额外抵抗力的“娇贵”孩子。也就是说，在漫长的人类进化历程里，北欧人群是靠着牺牲1/4“不幸”孩子的健康乃至生命，以及1/4“娇贵”孩子的生活质量，来确保另一半子孙后代能够躲过时不时在村庄部落里肆虐的传染病，从而生长繁衍下去的。进化做了这么一道残酷的算术题，1/2的存活概率总比全部活不下去好。而这，可能也是许多单基因遗传病至今仍然存在的原因之一。

实际上，我们刚刚讨论过的镰刀形红细胞贫血症也有类似的解释。这种在撒哈拉以南的非洲肆虐的遗传病也能提供“杂种优势”。仅仅携带一个HBS基因突变的个体不仅不会患镰刀形红细胞贫血症，反而能够获得对疟疾的抵抗力（见图2-3）。

图2-3 镰刀形红细胞贫血症基因的进化“优势”

携带单个HBS基因突变的父母双方都不会患有镰刀形红细胞贫血症。而在他们的子女中，有1/2会同样携带一个HBS基因突变，不会患病，同时具有对疟疾的部分抵御能力。与此同时，约有1/4会携带两个HBS基因突变从而患病。另有1/4不携带任何HBS基因突变，但同时也失去了对疟疾的抵抗能力。

必须得说，单基因遗传病是一类病因和病理相对容易理解的疾病。归根结底，想要理解单基因遗传病，我们需要明确的仅仅是单一基因的序列变异和特定临床症状之间的逻辑关联。人们推测，地球上可能有上万种单基因遗传病；考虑到人类基因组也不过区区两万多个基因，这个数字可以说是非常惊人。这个数字其实也就意味着，许许多多对人体机能非常重要的基因，一旦出现遗传变异就会导致疾病。这些单基因遗传病的发病率高低不一，如镰刀形红细胞贫血症和囊肿性纤维化的发病率高达几百和几千分之一，而很多罕见的遗传病发病人数全世界每年只有区区几个人到几百人。更可以想象的是，许多遗传病因为太过罕见，甚至根本得不到发现和命名。

除了单基因遗传病这类相对简单清晰，或者也可以说极端的例子，实际上在疾病光谱中央地带分布着的，是大量由许多遗传变异共同影响，同时也受到环境因素影响的复杂疾病。举例来说，一种在国内媒体上曝光率较高的疾病是俗称“兔唇”的先天性唇腭裂。目前已知可能与先天性唇腭裂发病相关的基因变异多达数十种。很自然的，由于在多基因遗传病里每一个疾病相关基因对疾病的贡献通常都是一个很小的数字，因而与单基因遗传病相比，完全理解多基因遗传病的病因要困难得多。要是再加上环境因素的复杂影响，我们想要完全理解在绝大多数疾病中的基因的相对贡献就会变得非常困难。

这方面的一个经典例子就是困扰许多中国孩子（也包括我自己）的高度近视。针对大规模人群的谱系分析已经发现了数十个与近视发病高度相关的遗传变异位点，与此同时，近距离工作用眼和缺乏户外运动也被证明与近视发病有着密切的关联。近年来亚洲国家的近视发病率屡创新高（见图2-4）。这其中既有亚洲国家普遍重视教育、轻视户外活动的因素，也与亚洲人群中近视易感的基因变异比例较大有关。除此之外，困扰现代社会的各种“现代病”，包括高血压、高血脂，精神类疾病如抑郁症等，也都是复杂遗传因素和环境因素相互作用的结果。

图2-4 东亚国家和地区的近视发病率

由图可见，当下这些国家和地区20岁的青年人近视发病率已经接近80%。这里有环境因素（亚洲各国普遍重视教育，人们伏案学习时间长，户外活动时间短），也有遗传因素（东亚人群携带近视易感基因的比例较大）。

你可能会问，既然我都说了，复杂疾病里可能有几十个基因参与，更不要说还受到年龄、性别、饮食习惯、睡眠习惯、职业、恋爱史等因素的干扰，怎么就能肯定这些因素里的任意一个不是科学家们的臆想呢？

没错，由于人类社会的高度复杂性，也由于科学家实际上不可能在健康人群中做实验验证某个单一因素和疾病的因果关系（这是毫无疑问的反人类罪行），想要确凿无疑地证明在复杂疾病里，某一个基因的变异或某一种环境因素的变化对疾病发生的具体影响，是非常困难的。科学家采取的手段往往只能是相关性研究。比如说，对成千上万人展开调查，看看其中某个他们感兴趣的指标——可以是某个基因的变异，可以是诸如血压、血糖、身高、体重这样的生理指标，也可以是饮食、职业、睡眠这样的生活指标——和疾病发病率是否存在相关性，然后得出诸如“携带某类型基因突变的男性在65岁以上罹患某疾病的概率会增加20%，如果他同时还抽烟，那么风险还会再增加50%”这样的统计性结论。可想而知，这样的结论会受到调查对象选取范围的影响，甚至科学家在不同的调查里还会得到截然不同的结论。

即便如此，哪怕我们还无法彻底理解复杂疾病中遗传因素的作用方式，我们仍然可以通过研究证明这些疾病中必然有着基因的参与。

这种研究的名字叫作“双生子研究”（见图2-5）。顾名思义，双生子研究的对象是双胞胎。大家肯定都知道双胞胎有同卵和异卵之分，前者是由同一个受精卵分裂而来，分享几乎全部的DNA序列；后者则是由差不多同时受精的两个受精卵发育而来的，分享50%左右的DNA序列。一般情况下，不管是同卵双生子还是异卵双生子，这些孩子成长生活的环境总是高度相似的。双生子研究正是利用了这两个特点。如果科学家发现某种疾病在同卵双胞胎中同时出现的概率要高于异卵双胞胎，那么我们就有足够的理由相信，这种疾病一定离不开遗传因素的贡献。两者之间的相关性差异越大，遗传因素的贡献也就越大。实际上，上面说到的几种复杂疾病，从近视眼到高血压，再到抑郁症和自闭症，都是通过这样的办法证明了遗传因素确实是参与其中的——尽管直到今天我们还没有完全弄清楚到底是哪些基因，这些基因又是通过什么样的作用方式影响疾病的。

图2-5 双生子研究

图中一系列性状和疾病都有着复杂的关联，但双生子研究有力地证明了其中确实存在遗传因素的贡献。例如，对于“身高”指标来说，基因100%相同的同卵双胞胎身高相关的程度，要大于基因50%相同的异卵双胞胎，这说明遗传因素确实参与决定了身高。与此同时，同卵双胞胎中上述所有指标的相关度都不是100%，这说明环境因素也参与决定这些性状（例如营养条件对身高的影响）。

说到这里，相信大家已经不会怀疑基因对于许多疾病的重要性了。但较真的你可能还会问，这本书里说的可是“所有”疾病啊！难道在疾病光谱的另外一端，像骨折这样的外伤，像病源微生物引起的感染性疾病，例如由人体免疫缺陷病毒（Human Immunodefciency Virus, HIV）引起的艾滋病、结核分枝杆菌引起的肺结核、日常生活中经常困扰我们的流行感冒，也和基因有关系？

还真有，尽管这种说法听起来有点反直觉。我们可以同样把这些疾病看成是环境因素和遗传因素共同作用的结果。比如骨折，外力撞击和意外跌倒等环境因素是骨折的重要诱因。那么能不能说骨折是一种100%由环境因素导致的疾病，完全没有遗传因素的贡献呢？不能。因为我们现在已经知道，骨质疏松会显著提高骨折的风险，面对同样的撞击和跌落，骨质疏松患者发生骨折的概率要大得多。而骨质疏松——一种标志为骨密度异常下降的疾病——有着非常强的遗传因素作用。通过在世界各地进行的双生子和谱系研究，我们目前认为骨质疏松的遗传贡献在30%～60%！看到这里，你是不是也开始相信，哪怕看上去完全是由外因引起的疾病也可能有基因的贡献？

而下面这个例子可能更有冲击力。艾滋病在过去几十年里肆虐全球，杀死了超过4 000万人，直到今天我们也没有找到彻底预防和根治艾滋病的灵丹妙药。这种疾病是由HIV感染引起的，这种凶险的病毒专门寄生在人体免疫细胞中，它的疯狂繁殖会破坏人体的免疫机能，最终将患者拖入各种病原体感染的痛苦深渊中。从这个角度说，这种疾病大概是所有感染性疾病的罪恶渊薮了。

即便是在这种疾病中，我们仍然可以看到人体基因的贡献。差不多有1%的白人天生就具有对艾滋病的免疫力，他们的免疫细胞压根不会被HIV入侵！现在我们知道，这是因为HIV入侵人类免疫细胞的过程中，需要首先借助免疫细胞表面的一些“路标”蛋白来指明方向，这些蛋白中包括一个名为CCR5的蛋白。在天生带有艾滋病保护伞的1%幸运儿身上，编码CCR5蛋白的基因出现了功能突变，因此这个“路标”蛋白无法被HIV识别，人体的免疫细胞也就天然具备了将病毒拒之门外的抵御能力。

你们马上可以想到，如果利用这一点改造人类的CCR5基因，是不是有可能彻底治愈艾滋病？这不是童话，而是真真切切发生过的历史。这就是著名的“柏林病人”的故事。1995年，德国人蒂莫西・雷・布朗（Timothy Ray Brown，见图2-6）被确诊为艾滋病，在2006年，他又一次被病魔击中，这次是致命性的急性髓细胞性白血病。但两种致命疾病的结合反而给了布朗重获新生的机会。他的主治医生格罗・修特（Gero Huetter，见图2-6）提出了一石二鸟的解决方案。修特建议，彻底清扫掉布朗体内带有艾滋病毒同时又已经癌变的骨髓细胞，再专门选择CCR5基因变异的骨髓捐献者，给布朗进行骨髓移植。这样不就可以同时治疗白血病和艾滋病了吗？这个大胆的方案在几经波折后，彻底治愈了布朗的艾滋病，布朗也因此成为世界上迄今为止唯一一个彻底摆脱艾滋病困扰的患者。必须得说，科学家和医生们还没有能成功复制“柏林病人”的经验，但这唯一一次的成功也足够鼓舞人心了。在故事的后续章节，我们还会再次回到这个经典案例上来。

图2-6 “柏林病人”

“柏林病人”蒂莫西・雷・布朗（右）和治疗他的医生格罗・修特（左）

而对于我们现在的故事来说，从镰刀形红细胞贫血症到近视，从囊肿性纤维化到骨折和艾滋病，我们已经看到，无处不在的基因不但决定了我们与生俱来的性状，它们还隐藏在数不清的人类疾病背后，深刻影响着我们的身体健康。

那么，如果想要战胜疾病，直接对基因动手术，会不会是一个一劳永逸的切入点呢？