20年的独角戏
尽管被许多人看作是传统基因治疗技术的全新升级，但基于锌手指核酸酶的基因编辑技术并没有像人们期待的那样大放光彩。转眼20年过去了，在学术界之外，锌手指核酸酶对大众来说仍旧是一个极其陌生的名词。
它最近一次进入公众视野可能是2014年年底。来自美国宾夕法尼亚大学医学院的一群医生在著名的《新英格兰医学杂志》发表论文，借助来自圣加蒙公司（Sangamo Therapeutics，见图3-14）的技术平台，利用锌手指核酸酶改造人类免疫细胞，试图治疗世纪顽症艾滋病。他们的思路其实和前文故事里讲过的“柏林病人”如出一辙。
在“柏林病人”的案例里，患者蒂莫西・雷・布朗因为同时身患白血病和艾滋病，他的主治医生借此机会施展了一个大胆的治疗计划。通过骨髓移植手术，布朗获得了携带CCR5基因突变的免疫细胞。HIV无法识别和进入这些细胞，从而帮助布朗彻底摆脱了艾滋病的困扰。当然我们必须承认，因为“柏林病人”的成功案例实在太过复杂和机缘巧合，实在是很难重现。毕竟，要不是白血病的出现，没有医生会疯狂到首先杀掉病人体内全部的造血干细胞并准备骨髓移植，而恰好又能找到一个配型合适同时携带有CCR5基因突变的骨髓捐献者，就只能高呼苍天有眼了。
但有了基因编辑技术的启发，一个自然而然的艾滋病治疗思路就出现了：如果能动用基因编辑技术，精确地破坏掉艾滋病患者体内免疫细胞内的CCR5基因，岂不是就能让他们免于艾滋病的困扰了吗？
这正是宾夕法尼亚大学和圣加蒙公司的目标。当然，2014年的这篇震惊世界的学术论文仅仅报道了一期临床试验的结果。鉴于严格的科学规范和医学伦理，一期临床试验主要是检验相关治疗方案的安全性，而不是疗效（大家可以回忆一下基辛格的故事）。在论文中，对于参与了一期临床试验的12名艾滋病患者，医生们主要证明了针对CCR5基因的基因编辑疗法对他们是安全的。而在圣加蒙公司召开的新闻发布会上，他们用到的措辞就激进很多。该公司宣称，他们的基因编辑疗法已经“功能性治愈”了这一世纪顽症。不管读者们相不相信这种措辞，我反正是将信将疑。截止到2016年年底，相关临床试验已经推进到二期，一切还是得等到二期和三期临床试验结束才能见分晓。
图3-14 2012年圣加蒙公司在纳斯达克上市
这似乎就有点奇怪了。毕竟，早在20世纪最后几年，基于锌手指核酸酶的基因编辑技术已经完成了理论和技术准备。何以到20年后，这项看起来充满希望的技术还停留在临床试验阶段呢？就算是临床试验对于安全性和风险的控制异常严格，走一步等等看是人之常情，那也不至于20年后有且仅有一家公司、有且仅有一项应用进入二期临床试验吧？按照常理推断，这么有前途的技术，在医药市场上应该四面开花、群雄并起才对啊？圣加蒙这家名不见经传的公司，难道还能一家独霸锌手指核酸酶不成？
想要说清楚这背后的故事，我们先得聊聊生物制药产业的知识产权保护问题。
我们先来讨论一个纯粹假想的情况吧。如果你有一天突然灵光一现，发明了一项独一无二的新产品或新技术。你十分确信，这项新技术或新产品一旦推上市场就会被万众追捧，让你赚得盆满钵满。那我相信你一定马上会问一个问题：怎么保证我的这个新发明不会被别人偷学去？要知道这世界上哪怕只有一个人学会了你的新发明，你独一无二的垄断地位就一去不复返了，收益也会受到巨大影响。
直觉上，你会发现有两个显而易见的思路。第一，你可以把新发明锁在银行的保险柜里，藏在家里的地窖里，从此不再对第二个人提起，然后靠提供服务或出售产品赚钱。既然你成了全世界唯一一个了解这项新发明的人，那你就不愁没有买家找上门来。直到今天，仍然有许多企业的生存依赖严格保守的“技术秘密”。最著名的例子莫过于可口可乐公司神秘的可乐配方了（见图3-15）。
图3-15 可口可乐广告词：秘密配方，神秘所在
按照可口可乐公司的说法，可乐的配方由三名雇员分别掌管。此三人身份绝对保密，而且每人都只掌握配方的一部分成分。实际上，我们可以说，可口可乐的技术秘密历经口口相传，已经成了公司营销手段的一部分。吸引消费者的与其说是独特的配方和口味，倒不如说是由秘密造就的品牌形象。
然而，技术秘密也有自身的缺陷。既然是秘密，政府和法律就无法为你提供任何保护。如果买家购买了产品以后，依靠反向工程揭穿了你的技术秘密，或者哪怕是小偷偷去了你的技术秘密并将它大白于天下，秘密就不再是秘密，你独一无二的金饭碗也就碎掉了。所以，作为新技术发明人，你还迫切需要另一重保护来维护自身的利益和投资回报。在这种情况下，大家耳熟能详的专利保护就应运而生了。
说白了，专利保护的含义就是专利发明人以公开自己的新发明为代价，换取国家层面对自己金饭碗的保护。国家以专利授权的方式保证，在专利有效期内，别人只能看着你的新发明干瞪眼，任何试图复制和利用的尝试都是违法行为。我们都明白，创新是社会发展的原动力。而鼓励创新最好的方法，莫过于保证发明人得到充足的回报。因此，保护你的金饭碗对你个人而言，也许仅仅是保证自己辛辛苦苦的发明创造能够得到社会承认和金钱回报的小问题。而对于一个团体、一个国家而言，则是要保护和鼓励创新，推动社会可持续发展的大问题。
而对于整个医药市场来说，监管的要求使得技术秘密几乎没有容身之地。这一点并不难想象，医药公司生产的是最终会应用于人体的东西，一点点差错都可能性命攸关。与此同时，医药产品涉及复杂的科学和技术原理，很难被一般大众所理解。如果单凭医药公司一面之词去宣传推广，很容易给欺骗蒙蔽普罗大众留下空间。因此，各个国家的监管机构都对医药产品的研发、临床试验、生产销售，以及市场推广等各个环节提出了严苛的监管要求，以防医药公司利用巨大的信息不对称欺骗患者。既然要监管，那就理所当然要知道医药产品的所有技术细节，对一个藏在保险柜里的秘密是无法进行监管的。
技术秘密在医药市场上无法立足还有一个原因，即许多医药产品是非常容易通过反向工程理解其中的奥妙的。我们常吃的化学药物（比如阿司匹林、泰诺、青霉素，等等）的主要成分是小分子化合物，它们的化学结构极易获得，合成起来也没有那么麻烦。竞争对手只需要从药店里买上一盒，然后放进质谱仪和核磁共振仪里测一测就会了解，在化学实验室里忙上几周可能就能仿造出来。因此，在一个完全自由竞争的丛林世界中，制药公司开发出的新药分分钟就可能被虎视眈眈的竞争对手轻易模仿制造。那还有谁愿意投入巨资开发新药呢！对于锌手指核酸酶来说，情况还要稍微复杂一点，毕竟整个治疗方案涉及从患者体内提取细胞，用锌手指核酸酶改造细胞，再把细胞送回人体等环节，抄袭起来没有那么直截了当。但无论如何，竞争对手想要获取锌手指核酸酶的氨基酸序列信息，也仍然只需要偷一点DNA送去测序就万事大吉了。
图3-16 奥美拉唑肠溶胶囊说明书
图中可见，药品活性成分的化学结构清晰可见，药品监管法规要求药品生产商披露产品的主要活性成分。对于医药企业来说，技术秘密几乎没有生存空间。
因此，对于医药市场来说，国家提供的专利保护是产品创新和企业生存的命脉所在。一般在药物开发的早期，公司就会为它们申请专利。在包括中国、美国和欧盟在内的世界上大多数国家和地区，创新药物拥有20年的专利保护期。考虑到现代药物开发的周期均长达七八年甚至10余年，20年的保护期不算离谱，它至少保证了医药公司能捧10年左右的金饭碗。为了进一步鼓励医药创新，各国监管机构往往还会通过行政手段，保障和促进特定药物的开发工作，例如在专利保护期外施行所谓的“市场独占权”。美国食品和药品管理局就经常使用市场独占权的规定，促进特定药物的开发，例如儿科药物和罕见病药物，等等。
但是，请大家一定注意，无论是专利保护期也好，是市场独占权也好，这些都是有明确期限的。世界上没有永恒的金饭碗好拿。这里面的逻辑其实很明确。国家为发明人提供专利保护并不是无偿的。从某种意义上说，国家是给发明人提供20年的金饭碗从发明人那里换取新发明的公开。还是拿医药产品来说吧。国家层面的算盘是这么打的：给药物开发者10年左右的时间独占市场，通过高额回报鼓励医药创新。但在专利保护期后，专利失效，仿制药厂家的进入会快速降低药物价格，减轻患者和医保买单方的财务负担，让全体人民共享技术进步的成果。也正因为如此，我们在医药市场上看到的是高低端搭配的产品组合：有钱人可以第一时间尝试最新的药物治疗方案，而穷人也可以在众多廉价但亦有确切疗效的药物中选择。
看到这里也许你已经明白了：难道圣加蒙公司是依靠专利保护彻底垄断了锌手指核酸酶的临床应用吗？可是这样也不对啊。刚刚已经讲过，锌手指核酸酶是在大学校园里发明的，真要说专利，那也该属于华盛顿大学、约翰・霍普金斯大学等学术机构啊。更不要说从发明的时候算起，20年的专利有效期早就过去了。圣加蒙公司又是从哪里得来的独霸市场的权利呢？
这个问题说起来就很有意思了。放眼望去，总部位于美国加利福尼亚州里士满市的圣加蒙公司似乎是知识产权保护和市场规律之外的流浪儿。这家成立于1995年的公司，20年来并没有一个真正的产品推向市场，药物销售收入严格来说为零，每年的财报都是令人触目惊心的赤字。然而它没有走向衰败和破产，市值反而节节攀升。与此同时，这家年年烧钱的小公司在20年的时间里成功地把锌手指核酸酶技术及其相关临床应用锁进了由一系列专利打造的黑箱，把它变成了一个其他任何公司无法染指的垄断市场。甚至连大学里的科学家也难以随心所欲地使用这项技术，对，别忘了，这项技术本来可是在大学校园中开发出来的！
这到底是怎么一回事呢？为了说清楚这个问题，让我们再从头捋一捋锌手指核酸酶的前世今生。前面已经说到，在20世纪的最后几年，科学家已经将锌手指和核酸酶合二为一，也已经证明了这个“杂种”蛋白可以精确识别DNA序列并将其一剪了之。而与之相关，研究DNA修复的科学家也已经证明，DNA双链断裂可以引发模糊修复和精确修复两种机制，分别可以用来破坏正常基因和修复错误基因。理论和技术储备已然完成，接下来当然就是要测试这项技术的实用价值了。
很快，到了2002年，来自美国犹他大学的达纳・卡罗尔（Dana Carroll）首先证明，他们将人为组合出的两对锌手指核酸酶导入果蝇体内后，可以精确定位果蝇基因组DNA上的某个基因，并通过剪切和模糊修复机制，创造出果蝇的遗传缺陷。随后不久，美国加州理工学院的戴维・巴尔迪莫（David Baltimore）及其合作者马修・波蒂厄斯（Matthew Porteus）在2003年发表论文，证明在引入锌手指核酸酶的同时为细胞提供正确的DNA模板，他们确实成功修复了出现问题的基因。
看起来这项技术的实用价值不需要怀疑了。那么下一个问题就是如何把锌手指核酸酶技术应用于人体治疗遗传病了。圣加蒙公司这个怪胎，也差不多就在这个时候慢慢浮出了水面。
让我们再一次回顾一下故事里提到的在“黄金手指”的锻造工程中起关键作用的科学家：
●钱德拉塞格兰，来自美国约翰・霍普金斯大学。首先将锌手指与FokI剪切模块相连，证明了“杂种”蛋白的精确定位和剪切功能。
●克鲁格，来自英国MRC旗下的分子生物学实验室。锌手指蛋白命名人，开发了用来筛选好用的锌手指组合的新技术。
●卡罗尔，来自美国犹他大学。首先证明了可以利用锌手指核酸酶组合破坏生物体内的基因。
●戴维・巴尔迪莫和马修・波蒂厄斯，来自美国加州理工学院。首先证明可以利用锌手指核酸酶修复人类细胞中的缺陷基因。
●帕博，来自美国约翰・霍普金斯大学。率先破解了锌手指蛋白的三维结构，为人们理解其精确定位DNA的机理提供了帮助。
好吧！你可能要说，罗列这么多人名干啥？这些人看起来不管是资历、工作单位、专业领域似乎都没有什么共同点！再说他们都来自非营利性的学术机构，和圣加蒙公司有什么关系呢？
让我们换个角度，再回顾一下名单：
●钱德拉塞格兰，圣加蒙公司最早的科学顾问。1995年，他把自己关于锌手指核酸酶研究的专利特许授权给了圣加蒙公司。
●克鲁格，他和合作者基于锌手指核酸酶筛选技术创立了Gendaq公司。而这家公司以3 000万美元的价格被圣加蒙公司收购，随之转移的还有相关技术的知识产权。克鲁格本人也是圣加蒙公司科学指导委员会的成员。
●卡罗尔，他关于用锌手指核酸酶创造基因缺陷的专利，于2004年特许授权给圣加蒙公司。
●巴尔迪莫和波蒂厄斯，他们利用锌手指核酸酶技术修复基因缺陷的专利于2003年特许授权给圣加蒙公司。
●帕博，其本人在2001—2003年期间离开学术界，加入圣加蒙公司担任首席科学官、资深副总裁。
看到这里，你们应该了解了为什么圣加蒙公司可以在锌手指核酸酶领域称王称霸了吧？而这一切，都源自圣加蒙公司总裁兼首席执行官爱德华・兰菲尔（Edward Lanphier，见图3-17）下的一盘大棋。
图3-17 圣加蒙公司总裁兼首席执行官爱德华・兰菲尔
20年来，他整合了关于锌手指核酸酶从设计、优化到临床应用的整套技术体系，并成功利用专利壁垒将所有人拒之门外。
兰菲尔并非科学家出身。在创立圣加蒙公司之前的许多年里，他在旧金山湾区另外一家生物技术公司负责商业拓展业务。他主要的工作是在学术界和工业领域寻找合作伙伴，从他们那里获得专利授权。当时，兰菲尔任职的公司致力于开发传统的基因治疗技术。那家公司的技术储备还是不错的：拥有自己开发的基因治疗载体，而且围绕治疗载体的专利保护也相当完备。但那些需要被运输的“货物”，也就是可以治疗疾病的DNA序列，也是有专利的——这些专利都持有在其他公司或学术机构手中。兰菲尔的主要工作就是与一家家公司或大学谈判，希望从他们手中获得这些“货物”的专利授权。
可能是那些年艰难的谈判给他留下的印象太深，兰菲尔一直希望创立一家公司，把所有的技术和知识全部据为己有，不再被同行的专利牵着鼻子走！
于是在1996年，刚一看到钱德拉塞格兰实验室的开创性工作，兰菲尔就果断辞职，并且第一时间从约翰・霍普金斯大学获得了相关专利的特许授权，在此基础上创立了圣加蒙公司。在此后的几年时间里，兰菲尔紧跟锌手指核酸酶的技术潮流，一步一步、缓慢但坚定不移地把围绕锌手指核酸酶技术的专利一一收入囊中，也把相关技术的世界顶尖专家一网打尽。
2003—2004年间，圣加蒙公司终于获得了包括锌手指核酸酶的设计、筛选、优化、实验室和临床应用相关的一揽子关键专利，把一场发端于大学校园的技术革命，成功变成了一场只能由圣加蒙公司上演的独角戏。在现代医药产业历史上，像圣加蒙公司这样成功利用专利壁垒垄断整个行业的情形，可谓是前无古人，可能也会后无来者。
志得意满的圣加蒙公司随即启动了针对一系列疾病的药物开发项目。其瞄准的目标，既有罕见的单基因遗传病例，如亨廷顿舞蹈症，也有万众瞩目的感染性疾病艾滋病。10年后的2014年，圣加蒙公司针对艾滋病的两个研发项目率先进入临床试验。考虑到这两个临床项目乃是锌手指核酸酶技术进入实际临床应用的排头兵，我们也可以毫不夸张地说，圣加蒙公司这两个只有几百位患者参与的试验，将会决定整个锌手指核酸酶研究领域成百上千位科学家，从TFIIIA被发现的20世纪80年代算起，30多年间全部心血的意义。
在我写下这段故事的时候，圣加蒙公司的独角戏仍在等待一个大结局。但是我们已经可以带点盖棺定论的论调来讨论医药产业知识产权保护的利弊了。读者们也将会看到，这些利弊最终会把基因治疗和基因编辑的故事，带往一个意想不到的方向。
就像本章开头我们讨论过的那样，医药产业的专利保护制度（或者可以拓展到整个专利保护制度），试图在鼓励、保护创新与保障大众健康需求之间取得一定程度的平衡。没有专利保护，医药开发者的巨额研发投入得不到利益回报，将严重打击药物研发企业开发新产品、新技术的积极性。而专利保护过强造成的垄断，则会产生高昂的医疗开支，损害大众基本的健康和生命权。
圣加蒙公司利用专利壁垒保障了自己的生存和发展，用以支撑其高昂的研发成本，这本身当然无可厚非，甚至可以成为这一行业知识产权保护的最佳实践。但是与此同时，历史的事实是，圣加蒙公司的垄断措施实际上显著延缓了整个锌手指核酸酶领域的技术进步。我们的故事里讲到过，由于锌手指组合没有完全的“可编程性”，哪些锌手指之间能够完美协同，又如何廉价、快捷地筛选出这样的组合，至今仍是一大难题。由于圣加蒙公司对自身的独门筛选平台严加保护，其技术细节完全不为学界所知。那么可想而知，对锌手指蛋白的筛选组装技术，学术界也就没有办法在圣加蒙公司平台的基础上进一步完善和改进了。而放弃整个学术界的智慧和资源，仅靠圣加蒙公司内部的区区百来位科学家，要想实现技术的飞速进步又谈何容易。更有甚者，为了防止技术外泄，如果来自大学和研究所的学术界科学家想要利用圣加蒙公司的技术平台设计锌手指核酸酶，他们也只能将需要定位的DNA序列提交给公司，然后从公司获得组装好的锌手指序列，但对其中的技术细节仍然一无所知！
我们完全有理由相信，如果将锌手指核酸酶的相关专利对整个学术界和工业界开放，全球各地的大学、研究所和医药公司一定会争先恐后进入这个领域，在协作和竞争中不断改进锌手指核酸酶技术的安全性、治疗效果和疾病谱。那么到今天，我们大概有理由相信这个领域早已在不同的疾病领域开花结果、福泽众生了。
当然，我并没有任何指责圣加蒙公司抑或是指责知识产权保护制度的意思。毕竟知识产权保护的意义我也已经讲过多次，如果知识产权保护的藩篱可以被随意挪动、践踏和破坏，医药公司的创新热情就会如阳光下的冰山一般冰消瓦解。这一点对于当今的中国来说，可能比过度严厉的专利保护更需要让人警惕。而对于层出不穷的生物医学新技术、新方法和新思路，传统意义上的知识产权保护规则是否有修改的必要，可能是留给立法者、执法者和其他利益相关方的一道并不容易的试题。
不过科学技术的发展总是能在山重水复中给我们惊喜。在万马齐喑的锌手指核酸酶领域，愤愤不平的科学家们始终没有停止努力。他们的思路很明确：如果有办法开发出全新的基因编辑技术平台，不就可以干脆绕过圣加蒙公司的专利壁垒了吗？在这个思路的指引下，科学家们开发出了公益性的锌手指核酸酶设计平台，并向全世界免费开放。更让我们惊喜的是，一系列精彩的科学发现，在柳暗花明间让基因编辑技术告别了对锌手指核酸酶的依赖。基因治疗，从此走入了我们梦寐以求的“编程时代”。