看不见硝烟的战场
即便在几年后的今天，我们仍然可以感受到整个科学界的狂热反应。杜德纳和卡朋特的发现不仅仅是一项基础研究成就——尽管这项成就几乎肯定会获得诺贝尔奖。如果这项技术确实如两位女科学家所言那么高效便捷，也许整个基因治疗市场会被重新定义。谁能抢得先机，谁就能在这个广阔的舞台和市场上占据先发优势。
在2013年年初的短短数周内，三个实验室相继证明，人工设计的CRISPR序列与cas9蛋白结合，确实可以高效编辑人类基因组。新一代人类基因编辑技术正式走入现实。这三个研究组包括杜德纳自己，也包括任教于哈佛大学医学院的乔治・丘奇和任教于麻省理工学院布罗德研究所的张锋——后两位在“神话”蛋白的研究中已经发挥过重要作用，是基因编辑领域的老兵了。
与以往的基因编辑技术相比，例如锌手指蛋白和“神话”蛋白，CRISPR/cas9技术的优势实在太过明显了。从工具准备的角度看，设计和制造一个用于基因组定位的RNA片段，对于任何一个稍加训练的生物学研究人员来说都是易如反掌的事情，远远简便于锌手指蛋白和“神话”蛋白的组装。与此同时，上述三个实验室的工作也证明，CRISPR/cas9系统的工作效率要远远高于其他两种技术，这意味着现实中改变任何生物乃至人类自身的基因组的成功率都会大大提升。甚至在张锋实验室2013年发表的论文中，他们还证明可以一次性利用几段不同的向导RNA来实现对基因组的多点精确手术操作，这是之前任何基因编辑技术都无法达到的高效率。
在工业和临床应用中，易如反掌就意味着低门槛，高效率就意味着低成本和短周期。而这些优势也就意味着新的CRISPR/cas9技术，会把许多不可能都变为可能。
过去几年间，整个科学界的的确确见证了许多不可能的实现。
利用CRISPR系统实现对特定基因的破坏、修复、关闭和启动；对cas9蛋白和向导RNA的不断优化（以提高效率，降低差错率）；多线程的CRISPR/cas9；利用CRISPR/cas9系统尝试治疗疾病（已经尝试过的疾病类型包括癌症、肥胖症、艾滋病、乙肝，以及包括镰刀形红细胞贫血症在内的各种遗传病）；利用CRISPR/cas9系统研究基础生物学问题（包括用于大规模遗传筛选和制造各种基因缺陷的动物模型）。最终，就在2016年，来自四川大学华西医院的医生，已经开始将这项技术应用于治疗人类疾病。在一项2016年10月开始的临床试验中，中国的科学家们将肺癌患者的免疫细胞提取出来，利用CRISPR/cas9技术修改了细胞中的一个基因，再将这些细胞注入患者体内。他们期待，经过基因改造的免疫细胞能够攻击患者体内的肿瘤。此时，距离CRISPR/cas9系统的发现才过去了短短4年。
和学术界的高歌猛进同时发生的是，资本也在疯狂涌入这个看起来遍地黄金的市场。是啊，在如此高效的技术背景下，有太多太多愿景可以自由畅想。我们是不是可以利用这项技术，修改各种农作物和家禽牲畜的基因组，让它们更加高产、抗害、有营养？我们是不是可以改造各种工业微生物，让酸奶更可口、让奶酪更香醇、让葡萄酒更醉人？是不是可以用它来修改受精卵的基因组以避免先天遗传病？是不是可以用于修改患者的基因组，治疗他们的疾病，甚至让人类更聪明、更健康、更长寿？
有市场分析认为，几年之内以CRISPR/cas9系统为基础的基因编辑市场会达到每年数十亿美元的规模。而更乐观的估计则认为，这是一个年销售额接近500亿美元的庞大市场。
于是，在全世界的实验室你追我赶地继续完善和发展CRISPR/cas9技术的同时，围绕着知识产权和商业利益的战争也开始了。
2014年4月15日，美国专利与商标局在万众瞩目中，将与CRISPR/cas9技术相关的第一项专利，授予了张锋和他所在的布罗德研究所（见图4-10）。这项内涵深广的专利涵盖了CRISPR/cas9技术在所有真核生物方面——包括各种动物、农作物以及人类自身——的应用。
图4-10 CRISPR/cas9技术的第一项专利许可
授予布罗德研究所和麻省理工学院，发明人张锋，授予日期2014年4月15日，专利编号US 8 697 359 B1。
这项专利意味着从此以后如果任何公司试图利用CRISPR/cas9技术改造动物、植物、微生物乃至人类自身，必须首先从布罗德研究所获得专利授权，否则就会侵犯布罗德研究所的专利权。布罗德研究所靠这项专利不光可以坐拥主动送上门来的滚滚专利许可费，而且可以从源头上控制整个基因编辑和基因治疗产业！
这边布罗德研究所的庆功酒还没开场，一场战争就已经箭在弦上。CRISPR/cas9技术的专利所有权到底是谁的？
从前面的故事来看，CRISPR/cas9技术最早的发现者难道不是杜德纳和卡朋特吗？为什么她们没有拿到专利？就算是张锋实验室确实最早证明这项技术在人类细胞中可以工作，那差不多同时哈佛大学的乔治・丘奇实验室以及杜德纳本人的实验室也证明了这一点，为什么专利不是三方共享呢？
在讲锌手指核酸酶故事的时候我们已经掰扯过一点知识产权保护的来龙去脉和巨大影响了。如果说在那个故事里，虽然有圣加蒙公司利用专利保护构建壁垒的历史遗憾，但知识产权保护系统还是更多起到了正面作用的话，在CRISPR/cas9的故事里，这套系统更多的则是暴露出了问题和缺陷。
一切还需要从头说起。实际上，杜德纳和卡朋特所在的加利福尼亚大学和维也纳大学，也绝不会无视CRISPR/cas9技术的巨大价值。早在两位科学家的学术论文发表前，两家学术机构就已经在2012年5月向美国专利与商标局提交了正式的专利申请，内容涵盖了该技术几乎全部的应用领域。在那个时候，张锋他们证明CRISPR/cas9技术用于编辑人类基因组的学术论文尚未发表（2013年1月发表），张锋和布罗德研究所的专利申请也尚未提交（2012年12月提交）。看起来不管是学术承认还是专利授予，杜德纳和卡朋特都占尽了先机。事情要是就这样发展下去，CRISPR/cas9的专利毫无疑问属于杜德纳和卡朋特，也属于加利福尼亚大学和维也纳大学。
但魔鬼在细节里。
在这场看不到硝烟的战斗中，两个看起来微不足道的细节决定了成败。第一个细节是，布罗德研究所的律师们在提交专利申请时，大概是意识到己方已经严重落后，因此特别申请了美国专利与商标局的快速审批通道。简单来说，美国专利与商标局近年来审核专利申请的人手严重不足，导致许多专利申请被挤压，等待一纸批文可谓遥遥无期。于是他们就想了个非常“资本主义”的办法：着急的专利申请者可以交钱申请快速审批。急于获得专利的人交钱买时间，不着急的人慢慢熬但可以不用出这笔钱，也算是皆大欢喜。布罗德研究所正是充分利用了这个条款，硬是无中生有创造出了时间。实际上，美国专利与商标局首先审核了张锋他们的专利申请，尽管他们的申请比加利福尼亚大学晚了足足7个月！
那这个让张锋他们咸鱼翻身的快速审批，需要交多少额外的申请费呢？说出来你可能觉得难以置信：只有区区70美元！想到区区70美元就决定了价值数十亿美元的专利以及价值成百上千亿美元的基因治疗市场，真是让人哭笑不得。
当然，你可能会说，这未免也太不公平了吧？专利应该授予的是第一个做出发明创造的人啊？如果谁交钱谁就能拿到专利，那这样的专利保护制度还有什么用？别急，知识产权保护系统当然没有这么唯利是图。这套系统的本意当然是为了保护和激励第一个做出发明创造的人。但到底如何认定谁是“第一个”，特别是在有好几方都抢着说自己才是“第一个”的时候？
这就要说到第二个魔鬼的细节了。在世界上绝大多数国家的专利法系统里，如果出现不同的人或实体试图申请同一类东西的专利时，一般遵循的是谁先提交申请谁就能获得专利的规则（“frst-to-fle”）。换句话说，谁是“第一个”就看谁先提交专利申请。这样处理的好处是避免纠纷，因为关于谁先递交申请这事儿是有据可查、一目了然的。当然，这种处理办法的坏处就是，万一隔墙有耳偷去了发明人的想法或技术，然后抢先申请专利，那谁也拿他没有办法。
而美国长久以来采用的都是所谓谁先发明谁就能获得专利的规则（“frst-to-invent”）。实际上，在过去的十几年时间里，美国还是全世界唯一一个采用这种规则的国家。这种谁先发明谁获得专利的系统，看起来非常理想主义：专利应该保护真正率先将它实现的人，而不是那个匆匆提交专利申请的人。万一有人鼠窃狗偷，真正的发明人就可以借由这个规则保护自己的利益。但我们马上就会意识到，这个系统在现实操作中却造成了巨大的麻烦。专利申请人如何才能证明自己是第一个发明的人？总不能靠自己空口无凭去说吧？
可能也正是基于这个理由，美国决定在2013年年初彻底改革专利法系统，追随“世界潮流”，也开始按照谁先申请谁获得专利的办法做事（见图4-11）。可是别忘了，不管是杜德纳和卡朋特身后的加利福尼亚大学，还是张锋身后的布罗德研究所，都是在2012年内提交的专利申请。因此，对他们两家专利权纠纷的裁决，还必须按照原先那个比较“天真幼稚”的“谁先发明谁获得专利”的思路来！
图4-11 奥巴马签署批准《美国发明法案》
2011年9月16日，美国前总统奥巴马签署批准《美国发明法案》，正式确定了美国专利法系统将于2013年3月16日转向“谁先申请谁获得专利”系统。不要小看了专利法范畴的这个微小变化，对知识产权的保护是美国的立国精神之一，是美国的立国之本。在1787年美国宪法中已有明文规定，为了促进科学和技术的进步，国会有权授予作家和发明家著作权和专利权的保障。
这样一来就更麻烦了。因为证明“率先发明CRISPR/cas9技术”这件事并没有那么轻而易举。要知道现代生物学研究已经变得非常复杂，任何一个技术的实现都免不了翻来覆去、周而复始的试错和改进，到底做到什么程度才算是“实现”？又怎么证明这一点呢？
如果仅看公开的论文发表记录的话，杜德纳和卡朋特本来是有天然优势的，毕竟是她们俩在2012年率先发表论文，证明了CRISPR/cas9技术的可行性，而张锋他们的论文到2013年1月才问世。然而，有备而来的布罗德研究所一口气提交了上千页原始证据，从基金申请书、个人通信记录一直到实验记录本，试图证明张锋实验室早在2011年已经有了开发CRISPR/cas9技术的想法，在2012年初就已经发明了这项技术——比杜德纳和卡朋特的论文发表时间还早！既然如此，依据“谁先发明谁获得专利”的制度设计，专利理所当然属于张锋，属于布罗德研究所。
平心而论，相比加利福尼亚大学原本的专利申请，布罗德研究所的专利申请范围要小一点点——其中包括了CRISPR/cas9技术在真核生物中的应用，但并不包含该技术在细菌中的应用。但是考虑到真核生物包括所有的真菌、动物、植物，当然也包括人体，布罗德研究所几乎没有给加利尼亚大学的专利申请留下任何机会。
深感被忽悠和羞辱了的加利福尼亚大学和杜德纳、卡朋特一方显然不会轻易放弃这只下金蛋的鹅。在经过长达一年的精心准备之后，加利福尼亚大学于2015年4月向美国专利与商标局提交了多达114页的抗辩材料，以及几千页的补充证据。他们试图让美国专利与商标局相信，布罗德研究所申请的专利保护无效，而加利福尼亚大学才是这项技术真正的拥有者。
可能刚刚看明白布罗德研究所为什么能获得专利批准的你，这下又糊涂了。不管这个优先审批通道是不是有点不靠谱，布罗德研究所确实老老实实交了70美元申请费；不管这个“谁先发明谁获得专利”的制度是不是有点蠢，张锋他们也确实提交了充足的证据。加利福尼亚大学这下又能使出什么绝处逢生的招数呢？
这里就要稍微多讲几句专利保护制度：什么样的发明创造才能申请专利呢？大致而言，各国的专利法都规定，只有满足以下三种情况的申请才会被授予专利：新颖性、创造性和实用性。其中，新颖性不用解释，指的就是发明创造“第一人”的地位。实用性理解起来也很容易：你的发明创造总得有点可能的实用价值，否则拿来申请专利就等于是在浪费国家知识产权保护系统的有限资源。
而创造性就值得多说两句了。创造性，可以理解成如果一个发明创造尽人皆知、显而易见，就不该获得专利。打个比方，如果你看到一个红色的玩具很受孩子欢迎，你觉得把颜色换成绿色也挺不错，这个想法就不能获得专利保护，因为实际上任何孩子（或者任何玩具制造商）都能轻而易举地想到这个主意。这项条款本质上是为了防止专利保护被滥用。要知道，专利保护的本质，是国家通过保证专利发明人在一段时间内的商业价值独占权，以“纵容”垄断为代价推动和鼓励创新。那么可想而知，如果一个发明创造显而易见，根本不需要人为去推动和鼓励就能出现，那自然也就不值得为此付出“纵容”垄断的代价了。
而恰恰是这一点要求成了现代许多专利官司的入手点。毕竟绝大多数创新都是微小的、局部的、改良性的。一项创新是否真的显而易见，往往并没有那么容易判断。
被逼到绝路的加利福尼亚大学正是紧紧抓着这一点不放。他们声称，布罗德研究所的专利压根就不能成立，因为张锋一方的研究结果并不能满足创造性的标准。他们的解释是，在张锋他们提交专利申请的2012年年底，杜德纳和卡朋特的学术论文早已公开发表，已经证明了CRISPR/cas9技术在试管里的有效性。从这篇论文出发，想到在人类细胞中应用该技术，无非是一个“显而易见”的推广应用而已。加利福尼亚大学的律师们反复强调，从杜德纳和卡朋特的发现到张锋的发现可谓顺理成章、水到渠成，“不需要任何特殊的佐料”！
于是加利福尼亚大学看起来似乎稍稍扳回一局。毕竟他们的论据无懈可击：在杜德纳和卡朋特的论文发表后短短几个月里，全世界数家实验室都证明了CRISPR/cas9技术能够编辑人类基因组（其中就包括杜德纳自己的实验室、张锋所在的实验室以及乔治・丘奇实验室）。如此一呼百应的技术发展，恰恰说明其“显而易见”。而布罗德研究所一方也绝非只能坐以待毙，他们的抗辩也一定会从是否“显而易见”上入手。比较重要的是，杜德纳本人数次在公开场合声称，在人类细胞中应用CRISPR/cas9技术并不是特别简单，自己的实验室也遇到了不少技术问题。相信这一点一定会被布罗德研究所的律师们牢牢抓住用来反驳“显而易见”的理论。
2016年1月，美国专利与商标局宣布开始重新审查CRISPR/cas9技术的相关专利。整个世界都在屏息等待最终的专利归属。上一次一纸薄薄的专利授权书吸引了全世界的目光，可能要追溯到近100年前，天才的勤杂工、发明家费罗・法恩斯沃斯（Philo Farnsworth，见图4-12）赢得了与巨无霸美国广播公司的专利权官司，捍卫了自己电视发明人的地位！就在本书收尾的时候，专利争端尚未尘埃落定。我只能说，不管美国专利与商标局如何判决，这场专利大战都不太可能就此尘埃落定，落败的一方必然会诉诸更高级别的司法裁决。而这场专利大战的最终战果，也必然会给这个价值成百上千亿美元的市场留下深远的影响。
图4-12 费罗・法恩斯沃斯
电视之父、美国的国家英雄。对于中国读者来说，“电视发明人”的称号往往和另一位发明家，英国人约翰・贝尔（John L.Baird），联系在一起。实际上，贝尔确实是世界上第一台电视的发明人，但日后使用更加广泛的阴极射线管电视（也就是我们耳熟能详的显像管电视）则出自法恩斯沃斯之手。值得说明的是，法恩斯沃斯虽然成功捍卫了自己的电视专利和“电视之父”的称号，但他本人却没有从电视的商业化中获利。
专利战争的硝烟，并没有阻挡资本的脚步。尽管现在谁都难以预测CRISPR技术的专利终将花落谁家，又或者是否能以一种共赢的方式达成和解，投资人和医疗行业巨头对这项技术的兴趣仍在不断高涨。
商场上的竞争可能要比专利权之争更为复杂！加利福尼亚大学的杜德纳参与成立了卡里布生物科学（Caribou Biosciences）和易达利治疗（Intellia Therapeutics）两家公司。杜德纳的合作伙伴卡朋特参与成立了总部位于瑞士巴塞尔的CRISPR治疗公司。而杜德纳和卡朋特的直接竞争者、哈佛大学医学院的乔治・丘奇教授与布罗德实验室的张锋则联手创立了爱迪塔斯医药（Editas Medicine）公司。毫无疑问，利用CRISPR/cas9技术进行人体基因编辑和基因治疗将是四家公司的重点发展方向。背靠CRISPR/cas9这项21世纪最具革命性的生物技术，几家公司总计获得了上亿美元的风险投资，其中爱迪塔斯医药公司更是早早登陆纳斯达克。换句话说，在专利权归属尚未尘埃落定的时候，资本方已经抢先押宝，开始推动各式各样的商业化研究了！
带着对未来的不安和美好期待，故事也到了该说再见的时候。希望在我们的故事里，你们能看到知识产权和商业的白热化竞争，更能看到许许多多隐藏在进化背景里的奇妙现象，以及它们是如何一点一点被人类好奇的眼光所注视和理解的。我也希望你们能看到人类探索自然奥秘的道路上有多少曲折反复，有多少激动人心的高光时刻。最重要的是，我还希望你们能看到多少实验室里不经意间的有趣发现，用一种巧夺天工的方式最终造福了人类自己。
可能我们这种跳得不高、飞得不远、力气也不大的卑微的碳基生命，就是这样一步一步走出非洲，并在全世界开枝散叶建立文明的。也正是因此，我们才能够把飞船送出太阳系，把眼光投向亿万光年之外和原子之间的。而我们这一次终于操起了上帝的手术刀，开始对自身遗传信息进行编辑和修改，这会不会是人类文明漫漫征途上的下一个接踵而至的光荣与梦想？