第一章 “交叉互换”

人是何等巧妙的一件天工！理性何等高贵！智能何等广大！仪容举止是何等匀称可爱！行动多么像天使！悟性多么像神明！

——威廉·莎士比亚，《哈姆雷特》第2幕第2场

1968年冬季，保罗·伯格（Paul Berg）结束了在加州拉霍亚（La Jolla）的索尔克生物研究所为期11个月的学术假期后回到了斯坦福大学。时年41岁的伯格身体像运动员一样强壮有力，走起路来习惯肩膀前倾。伯格性格中还保留着儿时在布鲁克林留下的痕迹，例如在科学争论中被激怒的时候，他会在举手示意后以“注意听我说”作为惯用的开场白。伯格酷爱艺术，他非常崇拜那些抽象派画家，其中就包括波洛克（Pollock）、迪本科恩（Diebenkorn）、纽曼（Newman）以及弗兰肯瑟勒（Frankenthaler）。伯格陶醉在这些大师营造的梦幻时空里，正是他们为光影、线条与形状等抽象概念赋予了灵性，同时创造出具有顽强生命力的伟大作品。

伯格曾经在位于圣路易斯的华盛顿大学从事生物化学研究，他在这里遇到了阿瑟·科恩伯格，并且跟随他来到斯坦福大学共同创建了生物化学系。伯格之前的学术生涯主要集中在蛋白质合成领域，但是在拉霍亚的学术休假给了他思考全新研究方向的机会。索尔克生物研究所矗立在可以俯瞰太平洋的一座平顶山丘上，这里看上去就像一座露天修道院，经常有浓重的晨雾环绕在四周。在病毒学家雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）的协助下，伯格将研究重点调整为动物病毒方向。而他在整个休假期间都在思考基因如何借助病毒来传递遗传信息。1

此时，猿猴空泡病毒40（简称SV40）引起了伯格的兴趣，它被称为“猿猴”病毒是因为它能感染猿猴与人类细胞。如果从概念上来理解，那么每个病毒都是一个专业的基因载体。病毒的构造非常简单，其基因外仅有衣壳包被，而免疫学家彼得·梅达沃（Peter Medawar）则将其形容为“包裹在蛋白质衣壳下面的恶魔”。2当某个病毒进入细胞时，它会脱掉外面的衣壳，开始把细胞作为复制自身基因的工厂，并且大量制造新的衣壳，结果就是数以百万计的新生病毒从细胞内以芽生方式释放。病毒依靠基本营养成分就可以完成生命周期。它们生存的目的就是感染与复制，而感染与复制又是它们生存的手段。

对于纷繁复杂的病毒家族来说，SV40是其中极简的代表。它的基因组相当于一个DNA碎片，长度还不及人类基因组的六十万分之一，该DNA仅携带了7个基因，而人类基因组则具有21 000个基因。伯格了解到，SV40的与众不同之处在于，它非常善于和某些特殊类型的被感染细胞和平共处。3通常情况下，病毒在感染细胞后会生成无数病毒粒子，并且将最终导致宿主细胞死亡。而SV40却能够将其DNA插入宿主细胞的染色体中，然后细胞将进入复制间歇期，直到被特定的信号激活。

由于SV40基因组结构十分紧凑，同时它导入细胞的效率也非常可观，因此SV40成为携带基因进入人类细胞的理想载体。伯格灵机一动：如果能够把外源基因（至少对于病毒来说属于外源范畴）作为诱饵装配给SV40病毒，那么病毒基因组就可以将该外源基因偷偷转运到人类细胞中，并且最终改变细胞的遗传信息，而该创举将开辟遗传学发展的新篇章。但是就在伯格对修饰人类基因组满怀憧憬之时，他不得已要去面对一个技术上的难题：需要找到可以将外源基因插入到病毒基因组中的方法。伯格必须人工设计一个基因“嵌合体”，即由病毒基因与外源基因形成的杂合体。

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人类基因以串联形式排列在染色体上，就像是穿在细绳上的串珠，而与之不同的是，SV40的基因是串联排列在环状DNA上的。这种基因组看上去好似一条由分子组成的项链。当病毒感染细胞并将其基因插入细胞染色体时，项链就会开环成为线性DNA，然后把自己附着于染色体的中央。为了将外源基因添加到SV40的基因组，伯格需要强行打开项链的环扣，同时把外源基因插入开环的SV40 DNA上，最后重新封闭两端形成环状DNA。而病毒基因组将会继续完成后续工作：它将把这段外源基因带入人类细胞，然后再将它插入到某条人类染色体上。[1]

伯格并不是唯一注意到病毒DNA可以协助外源基因插入染色体的科学家。1969年，彼得·洛班（Peter Lobban）正在斯坦福大学读研究生，站在伯格实验室的走廊就可以看到他工作的地方。当时洛班为第三次参加博士资格考试完成了一篇论文，他在文中提出的基因操作的方法与伯格的实验非常相似，只不过所使用的病毒不同而已。4洛班在麻省理工学院完成了本科教育，并且在毕业后就来到斯坦福大学。他的实操能力出类拔萃，更确切地说是一名颇具“灵感”的天才。洛班在他的研究方案中提出，基因与钢梁并没有什么不同：它们在投入使用之前都可以根据人类的需求进行重装、改造与塑形。而解决问题的关键在于能否找到合适的方法。在论文导师戴尔·凯泽（Dale Kaiser）的支持下，洛班甚至迫不及待地启动了预实验，他利用标准酶实现了基因在不同DNA分子之间进行转移。

事实上，就像伯格与洛班分别发现的那样，实验成功的秘诀在于要彻底忽略SV40的病毒身份，只把它作为某种化学物质来对待。也许在1971年时，科学界对DNA的一切已经了如指掌，但是人们对于基因操作还处于“遥不可及”的阶段。埃弗里曾经把DNA当作一种普通的化学物质进行加热，却没想到它还具有在细菌之间传递信息的能力。5科恩伯格当年只是在DNA中加入了某些酶，就使得它们可以在试管里进行复制。外源基因插入SV40基因组的过程涉及一系列化学反应。现在伯格需要两种特殊的酶来完成这个过程，其中一种可以将环状基因组切开，而另一种则可以把外源基因片段“粘贴”到SV40的基因组。与其说是病毒，还不如说是病毒中包含的信息将再次展现出生命力。

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但是科学家在哪里才能找到能够剪切与粘贴DNA的酶呢？正如遗传学历史上常见的重大发现一样，我们需要在细菌世界里寻找这个答案。自20世纪60年代以来，微生物学家一直致力于从细菌中提纯出用在试管里操纵DNA的酶类。细菌细胞，或者说任何细胞都要通过自身的“工具箱”来操纵DNA：在细胞分裂、修复损伤基因或者基因在染色体之间发生交叉互换的过程中，均需要用酶去复制基因或者填充损伤造成的缺口。

上述化学反应工具箱具有“粘贴”DNA碎片的功能。伯格深知，即便是最简单的生物体也具有把基因黏合在一起的能力。我们应该还记得，DNA链可以在X射线这样的损伤剂的作用下发生解离。其实DNA损伤在细胞中很常见，为了修复断裂的DNA链，细胞会产生特殊的酶用于破损片段粘贴。其中一种酶被称为“连接酶”（来源于拉丁语“ligare”，意思是连接到一起），它可以通过化学方法将两条断裂的DNA主链黏合到一起，从而恢复双螺旋结构的完整性。此外用于DNA复制的“聚合酶”有时也会被招募来填充缺口并且修复受损的基因。

值得注意的是，切割酶的来源与众不同。实际上，所有细胞都有用来修复损伤DNA的连接酶与聚合酶，但是DNA切割酶在大多数细胞中并不能随心所欲地发挥作用。然而对于细菌与病毒来说，它们总是颠沛流离地行走在生命边缘。它们赖以生存的资源极其匮乏，而生物体生长又非常迅猛，这导致生存竞争异常激烈，因此它们拥有功能强大的切割酶来保护自己不受损伤。这些DNA切割酶就像锋利的弹簧刀，可以将入侵者的DNA切断，并且启动自身宿主免疫进行攻击。由于切割酶可以限制特定病毒引发的感染，因此这类蛋白质被称为“限制性酶”。这种酶的作用好似分子剪刀，它们能够识别DNA上的特定序列，并且可以在特异位点将双螺旋结构切断。DNA切割酶的特异性作用至关重要：在DNA的分子世界，只要切中要害便可一招制敌。某种微生物可以通过切断其他入侵微生物的信息链使其瘫痪。

对于伯格的实验而言，这些来自微生物世界的酶工具将为其奠定坚实的基础。伯格知道，改造基因需要的关键成分就冻存在五家独立实验室的冰箱里。他只需要来到这些实验室，准备好研究所需要的各种酶，然后按照先后次序完成各项化学反应即可。其中一种酶起到切割作用，而另一种酶起到粘贴作用，这样就可以使任意两个DNA片段拼接在一起，并且可以让科学家在基因操作时游刃有余。

伯格深知这项新兴技术蕴含的能量。基因之间可以通过相互结合创造出全新组合，甚至还可以在新组合的基础上继续拓展；它们可以发生改变、产生突变并且穿梭于生物体之间。例如，在将青蛙基因引入人类细胞之前，首先要把它们插入病毒基因组中。而人类基因也能转移到细菌细胞里。如果能将这项技术运用到极致的话，那么基因将会具有无限的可塑性：你可以创造出新型突变或者清除它们，你甚至可以憧憬实现遗传信息修饰，并且随心所欲地洗刷、清理或者改变遗传标记。伯格回忆道，在构建这种基因嵌合体的过程中，“所有用于制备重组DNA的步骤、操作与试剂都早已司空见惯，其新颖之处在于它们之间特定的组合方式”。6其实真正关键的进步在于剪切与粘贴概念的提出，也可以说是对近10年来遗传学领域直觉与技术的提炼升华。

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1970年冬季，伯格与戴维·杰克逊（伯格实验室里的一位博士后研究人员）开始了他们首次剪切与拼接两段DNA的尝试。7由于此项实验的过程非常单调乏味，因此伯格将其形容为“生物化学家的噩梦”。DNA需要先经过提纯，然后与相应的酶混合在一起，接着在冰浴状态下用纯化柱进行再提纯，而他们在此期间会不断重复上述步骤，直至每个独立反应都能实现预期目标。由于当时使用的切割酶还有待优化，因此DNA的产量极低。尽管洛班一直专注于制备自己的基因杂合体，但是他仍不断地向杰克逊提供重要的技术见解。他发现了一种可以在DNA末端添加DNA片段的方法，这些DNA片段能够产生像锁钥一样紧密结合的搭扣状结构，从而极大地提高了制备基因杂合体的效率。

尽管伯格与杰克逊面临着各种难以想象的技术障碍，但是他们还是成功地将外源基因片段连接到完整的SV40基因组上，其中就包括一段来自细菌病毒（λ噬菌体）的DNA和三个来自大肠杆菌的基因。

这项研究成果具有举足轻重的意义。虽然λ噬菌体和SV40都属于“病毒”，但是它们彼此的差异堪比马与海马之间的区别（SV40可以感染灵长类动物细胞，而λ噬菌体只能感染细菌）。众所周知，大肠杆菌是一种源自肠道的细菌，其结构与上述两种生物体完全不同。因此就产生了一种奇怪的嵌合体，这些基因在进化树上的亲缘关系相距甚远，可是它们在经过粘贴后却能成为一条连续的DNA。

伯格将这种杂合体称为“重组DNA”。他在选择这个词组的时候应该煞费了一番苦心，而这令人想起了有性生殖过程中产生杂合基因的“重组”现象。在自然界中，由于遗传信息频繁在染色体间发生混合与配对，因此产生了纷繁复杂的生物多样性：源于父本染色体的DNA与源于母本染色体的DNA互换位置会产生“父本∶母本”基因杂合体，这也就是摩尔根所说的“互换”现象。伯格在制备基因杂合体时使用了某些特殊工具，它们可以在生物体自然状态下对基因进行剪切、粘贴和修复，其结果就是将交叉互换原理延伸到生殖概念以外。伯格的研究实际上也是在合成基因杂合体，只不过他是将不同生物的遗传物质在试管中进行混合与配对。现在这种与生殖无关的基因重组指引他跨入了崭新的生物学世界。

插图源自保罗·伯格关于“重组”DNA的论文。科学家们不仅可以将任意生物体的基因进行组合，而且还能自由地改造基因，而这也为人类基因治疗与人类基因组工程埋下了伏笔。

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同年冬季，一位名叫珍妮特·默茨（Janet Mertz）的研究生决定加入伯格的团队。她的性格坚忍执着，并且在表达自身观点时毫无顾忌。伯格认为她是位“聪明绝顶”的姑娘。默茨是近10年来第二位加入斯坦福大学生物化学系的女性，她在以男性为主的生物化学家的圈子里也算是个异类。默茨与洛班的求学经历类似，她也是从麻省理工学院来到斯坦福大学的，并且曾经在本科阶段主修工程学与生物学。默茨被杰克逊的实验吸引，她对制备不同生物体的基因嵌合体的想法十分着迷。

但是如果她将杰克逊的实验目标颠倒过来又会怎样呢？此前，杰克逊已经成功将细菌遗传物质插入SV40的基因组。如果她把SV40基因插入大肠杆菌的基因组，那么这种基因杂合体又会表现出什么特点呢？如果默茨培养出携带病毒基因的细菌，而不是携带细菌基因的病毒，那么又将出现何种结果呢？

这种逻辑上的颠倒（更确切地说是生物体的逆转）实现了技术上的重大飞跃。大肠杆菌与许多细菌具有相同之处，它们都携带有体型小巧的额外染色体，而这类染色体被称为迷你染色体或者质粒。质粒的结构与SV40基因组十分相似，其DNA看起来就像个环形的项链，并且可以在细菌内部生存与复制。随着细菌细胞分裂与生长，质粒也会同步进行复制。默茨意识到，如果她能将SV40基因插入大肠杆菌的质粒中，那么就可以把细菌当作生产新型基因杂合体的“工厂”。当细菌生长与分裂时，质粒以及质粒上的外源基因也会同时进行倍增。经过修饰后的染色体将在原有基础上重复复制，这样细菌就可以将染色体上装载的外源基因制造出来。而这种数以百万计的DNA片段精准复制品就是“克隆”。

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1971年6月，默茨从斯坦福大学启程来到位于纽约的冷泉港，她要在这里参加一个有关动物细胞与病毒的课程。8作为课程的一个环节，同学们被要求描述一下自己将来希望从事的研究项目。默茨在展示环节时谈到，她打算制备SV40病毒与大肠杆菌基因的嵌合体，并指出这种杂合体具有在细菌细胞内增殖的潜力。

通常来说，暑期班上举办的研究生演讲并不会引人关注，可是就在默茨播放完最后一张幻灯片后，观众们突然意识到她的发言内容非比寻常。默茨的演讲结束后现场先是陷入了一片沉寂，然后同学与指导老师的质疑如潮水一般涌来：她是否研究过制造这种杂合体的风险？如果伯格与默茨放任这些基因杂合体的应用，那么它们会对人类产生什么后果？他们是否考虑过构建新型遗传物质所产生的伦理问题？

病毒学家罗伯特·波拉克（Robert Pollack）是本次课程的指导老师。演讲环节刚一结束，他就迫不及待地给伯格打去了电话。波拉克认为，如果“打破细菌与人类从共同祖先进化产生的隔离”，那么这种草率进行的实验将面临巨大的危险。

众所周知，SV40病毒可以在仓鼠体内诱发形成肿瘤，因此这个问题回答起来非常困难，而大肠杆菌则生活在人类肠道里（现有证据表明SV40病毒不大可能会在人体内引起肿瘤，但是在20世纪70年代时这种风险水平还不为人知）。假如伯格与默茨最终制造出这场遗传领域的“超级飓风”，那么此类携带有致癌基因的人类肠道细菌会产生何种后果呢？生物化学家欧文·查加夫曾经写道：“你可以让原子停止分裂，你也可以停止造访月球，你还可以停止使用喷雾剂……但是你无法召回一种崭新的生命形态。（新的基因杂合体）将会延续千秋万代……而普罗米修斯（Prometheus）与赫洛斯塔图斯（Herostratus）[2]的组合必将导致恶果。”9

伯格花了几个星期的时间去认真思考波拉克与查加夫提出的顾虑。“我的第一反应就是这种担忧简直荒谬至极，我丝毫看不出其中存在任何风险。”10这些经过无菌处理的实验设备条件可控，而且从未发现SV40与人类肿瘤存在直接相关的证据。实际上，许多病毒学家都曾被SV40病毒感染过，可是却没有任何人因此罹患癌症。在公众舆论的巨大压力下，杜尔贝科甚至主动喝下含有SV40病毒的溶剂以证明它与人类癌症毫无关系。11

此时的伯格已经身处风口浪尖，他不能再对这种情况掉以轻心。伯格给几位肿瘤生物学家与微生物学家写信，向他们征求对此类研究风险的独立意见。杜尔贝科坚持认为SV40没有风险，可是有哪位科学家能对未知风险做出恰如其分的评估呢？最后，伯格断定该实验的生物危害不足为患，然而这并不意味着完全没有危害。伯格说道：“事实上我当时知道几乎没有什么风险，但是我无法说服自己它真的毫无风险……我意识到自己曾经在预测实验结果上出现过太多的失误，如果这次我对该风险的结果判断失误，那么其造成的后果将不堪设想。”12

在做出风险预估与防范计划之前，伯格主动暂停了该项实验。直到现在，含有SV40基因组片段的DNA杂合体仍旧处于实验阶段。它们将不会被引入到活体组织内。

与此同时，默茨有了另一项重大发现。按照伯格与杰克逊的最初设计，完成DNA剪切与粘贴需要经历六步冗长的酶促反应，而默茨则发现了一条行之有效的捷径。她从来自旧金山的微生物学家赫伯特·博耶（Herbert Boyer）那里获得了一种叫作EcoR1的DNA切割酶，随后默茨发现DNA片段的剪切与粘贴过程可以从六步精简为两步。[3]伯格回忆道：“珍妮特的确让整个过程变得极为高效。现在我们只需要几个化学反应就能生成全新的DNA片段……默茨把切断的DNA片段混合在一起，再加入一种能将DNA片段末端相互连接在一起的酶，然后她就得到了同时具有两种原材料特性的产物。”13尽管默茨成功制备出“重组DNA”，但是该项研究在伯格的实验室尚处于暂停阶段，因此她不能将基因杂合体转运到活菌体内。

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1972年11月，就在伯格反复权衡病毒—细菌DNA杂合体风险的时候，来自旧金山的科学家赫伯特·博耶飞到夏威夷参加一个微生物学会议，他曾经为默茨的实验提供了DNA切割酶。1936年，博耶出生在宾夕法尼亚州的一个矿业城镇，他初次接触到生物学的时候还是个高中生，从此便在成长过程中以沃森与克里克作为自己的人生目标(他用这两位科学家的名字为自己的两只暹罗猫命名)。博耶曾在20世纪60年代早期申请到医学院深造，但是由于哲学课成绩太差被拒之门外，随后他转而成了一名微生物学研究生。

1966年夏季，博耶来到加州大学成为旧金山分校（UCSF）的一名助理教授，他留着蓬松的爆炸头，上身穿着皮制马甲，而下身则穿着破洞牛仔裤。他的研究内容主要与分离新型DNA切割酶有关，其中就包括他为伯格实验室提供的DNA切割酶。博耶从默茨那里听说了她正在进行DNA切割实验，同时还了解到EcoR1在简化DNA杂合体制备过程中发挥着重要作用。14

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这场在夏威夷召开的学术会议关乎细菌遗传学的未来，其中大部分令人兴奋的消息都与新发现的大肠杆菌质粒有关。质粒是一种呈环形的迷你染色体，它能够在细菌体内进行复制，并且可以在不同的菌株之间转移。听了整整一上午的发言后，博耶忙里偷闲溜到热闹的海滩，然后在朗姆酒与椰子汁的陪伴下度过了午后的时光。

当天晚些时候，博耶偶然遇到了斯坦福大学的斯坦利·科恩（Stanley Cohen）教授。15博耶对于科恩的了解源自他发表的论文，但是他们两人从未见过面。科恩的灰白胡须修剪得非常整齐，他戴着眼镜显得文质彬彬，并且在表达意见时也会颇为谨慎。某位科学家回忆道，科恩看上去就是“一位典型的犹太学者”，他掌握的微生物遗传学知识就像犹太法典一样浩瀚无边。科恩长期从事质粒方面的研究，他已经掌握了弗雷德里克·格里菲斯的“转化”反应，而这正是将DNA转移到细菌细胞内所需的技术。

虽然晚餐已经结束，但是科恩与博耶仍旧饥肠辘辘。他们与同是微生物学家的斯坦·弗科沃（Stan Falkow）一起到酒店外散步，然后向怀基基（Waikiki）海滩商业区里一条寂静黑暗的街道走了过去。在周围火山阴影的环抱下，有一家纽约风格的熟食店在霓虹灯标的映衬下显得格外突出。他们找了一个露天的位置坐下，而服务员连基什凯香肠（Kishke）与克尼什烙薄面卷（Knish）都分不清，不过好在菜单上还有腌牛肉与碎肝。就这样，博耶、科恩与弗科沃一边吃着熏牛肉三明治，一边讨论着质粒、基因嵌合体与细菌遗传学。

博耶与科恩都知道伯格与默茨成功地在实验室里制备出基因杂合体，因此他们讨论的内容也在不经意间转到了科恩的研究领域。科恩已经从大肠杆菌中分离出几种质粒，其中一种质粒的纯化过程非常可靠，它能够轻易地在大肠杆菌菌株之间进行转移。据说其中某些质粒携带有抗生素（例如四环素或青霉素）抗性基因。

但是假如科恩从某个质粒上切下抗生素抗性基因，然后把它导入另外一个质粒中会发生什么呢？某个原本会被抗生素杀死的细菌是否得以存活，并且在抗生素抗性基因的保护下选择性地茁壮成长，而那些不含有杂交质粒的细菌会死去呢？

这种想法突然划破了寂静的夜空，就像黑暗小岛上闪烁的霓虹灯标。在伯格与杰克逊的早期实验中，缺少一种简便易行的方法来鉴别细菌或病毒是否已经获得了“外源基因”（从生化混合物中纯化杂合质粒的唯一方法就是利用其大小的区别：因为A+B大于单独的A或B）。与此相反，科恩的质粒带有抗生素抗性基因，而这也为鉴别基因重组体提供了强有力的方法。他们开始用“进化论”来协助完成实验。自然选择的过程在培养皿中就已经开始，并且顺理成章地筛出了符合他们要求的杂交质粒。细菌之间出现抗生素抗性转移证实了基因杂合体或重组DNA的存在。

但是困扰伯格与杰克逊的技术障碍是什么呢？如果生成基因嵌合体的频率只有百万分之一，那么无论这种选择方法是否灵敏高效都不会产生任何效果，其原因就在于几乎没有基因嵌合体可供选择。博耶一时心血来潮，开始讲述DNA切割酶以及默茨高效改进基因杂合体制备的过程。就在科恩与博耶苦思冥想的时候，周围的一切突然变得鸦雀无声。此时他们之间的思想碰撞迸发出了火花。博耶通过纯化酶使制备基因杂合体的效率得到了大幅提升，而科恩则分离出了可以轻易地在细菌中进行选择与扩增的质粒。弗科沃回忆道：“任何人都不会错过这个千载难逢的机会。”

科恩缓慢而又清晰地说道：“那就意味着——”

博耶打断了他的思路，说道：“没错……这很有可能……”

弗科沃随后写道：“有时候科学就像生活一样只可意会不可言传，完全没必要点透每句话或者每个想法的意思。”现在实验步骤已经一目了然，整个过程简单明了，使用标准试剂就可以在一个下午的时间内实现目标，“如果将EcoR1剪切过的质粒DNA分子混合在一起并使它们重新连接，就可以得到一定比例的重组质粒分子。然后利用抗生素抗性筛选出获得外源基因的细菌后，就能够从中筛选出杂交DNA。如果让这种含有外源基因的细菌细胞持续繁殖下去，那么就可以将杂交DNA进行成百万倍地扩增，于是便完成了重组DNA的克隆。”

该实验不仅具有创新性与高效性，同时安全性也得到了保障。与伯格和默茨实验（涉及病毒—细菌杂合体）的不同之处在于，科恩与博耶制备的嵌合体完全由细菌基因构成，而他们认为这样可以大大降低危险性。他们找不到任何停止制备这些质粒的理由。毕竟细菌原本就能够悄然无息地进行遗传物质交换，并且它们从来不会去思索这样做的理由，事实上基因的自由交换是微生物世界特有的标志。

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博耶与科恩为了制备基因杂合体一直在奔波劳碌中度过，而他们在送走了寒冷的冬季后迎来了1973年的早春。101高速公路连接着加州大学旧金山分校与斯坦福大学，为了便于交换质粒与各种酶，博耶安排了一名研究助理开着大众甲壳虫汽车频繁穿梭于两地之间。到了同年夏末的时候，博耶与科恩已经成功地制备出基因杂合体，他们将两条来自不同细菌的遗传物质联结起来，然后形成了一个单基因嵌合体。博耶后来还能非常清晰地回忆起成功的那一刻：“我注视着第一块凝胶，它竟是如此美丽。我记得当时喜悦的泪水湿润了双眼。”两种生物体的遗传物质经过重组后获得了全新的身份，而人类也因此接近了哲学领域的核心问题。

1973年2月，博耶与科恩准备在活细胞中对第一个人工制备的基因嵌合体进行扩增。他们用限制性酶切开两个细菌质粒，并且让两种质粒的遗传物质进行互换。然后通过连接酶将携带有杂交DNA的质粒紧密封闭起来，接着再用改良版的转化反应将制备的嵌合体导入细菌细胞中。含有基因杂合体的细菌将在培养皿上迅速繁殖，它们可以形成微小的半透明菌落，仿佛闪耀的珍珠密布在琼脂上。

那是个万籁俱寂的夜晚，科恩将含有单基因杂合体的细菌菌落接种到一大瓶无菌培养基里。这些细胞在摇摆不停的培养瓶中生长过夜。基因嵌合体的拷贝数在迅猛增长，其中每个拷贝都含有来自两个完全不同生物体的遗传物质。除了细菌培养箱发出的咔嗒声以外，这里没有任何其他声音的干扰，而就是这种铿锵有力的节奏宣告了一个全新世界的诞生。

[1] 如果将某个基因添加到SV40的基因组，那么它就会失去产生病毒的能力，其原因就在于DNA体积增大后将无法装配到病毒衣壳内。尽管如此，对于携带有外源基因的SV40基因组来说，它完美保留了将自己与负载基因插入到动物细胞中的能力。而伯格正希望能够利用好这种基因传递的特性。

[2] 赫洛斯塔图斯：古希腊时期纵火烧毁阿尔忒弥斯神庙的青年。——编者注

[3] 默茨与罗恩·戴维斯（Ron Davis）意外地发现了某些酶（例如EcoR1）的特性。她发现，如果用EcoR1来剪切细菌质粒与SV40的基因组，那么DNA末端会像两片互补的魔术贴一样自然地表现出“黏性”，从而使它们连接形成基因杂合体的过程变得更为简单。