基因编辑的成就与争议

人类对自身的了解常常比不上对外部世界的了解。早在300多年前，人类就通过牛顿等人的工作了解了宇宙万物运行的规律，但是人类了解自身遗传信息的载体，不过是近100年的事情。在这100年间，人类了解了自身（和所有生物）体内的遗传物质DNA的基本作用，比如它决定了我们是谁，主导着我们身体内的新陈代谢。随着人类对基因的了解越来越全面，以及与之相关的科学的进步与发展，我们会发现基因对整个人类社会的作用远比想象的大——它会给我们带来很多惊喜，比如治愈癌症。

我们知道，如果正常的细胞发生了某些基因突变，就可能引发癌症。而癌症细胞的基因和正常细胞有所不同，利用这个原理，就能研制抗癌药。但遗憾的是，不同癌症的基因突变是不同的，而且这种基因变化还和人有关，很难找到一种万灵药，可以彻底医治哪怕一种癌症。今天所谓的抗癌特效药，其实只能做到对一部分患者非常有效，副作用较小，对另一些人，可能副作用比疗效更大。这是癌症难以治愈的第一个原因。

癌症很难治愈的第二个原因是癌细胞本身的基因也会变化。既然癌细胞是在复制的时候基因出了错，就有可能第二次、第三次出错。因此，对一个患者，即便一开始为他找到了一种有效的抗癌药，但是如果癌细胞基因再次发生突变，曾经管用的药物也会变得不管用。我们经常会听到这样的故事，有的人得了癌症后，一直控制得很好，病情稳定，一些人甚至看上去已经痊愈了，但是忽然有一天，他的病复发了，然后病情变得无法控制，很快就过世了。这其实是因为癌细胞本身的变化造成的。

当然，如果能有一个团队专门根据患者特定的基因为他研制一款新药，那么是可以维持他的生命的，但是这样做的成本高达10亿美元以上。所幸的是，结合大数据和基因技术，可以低成本地解决个性化制药的问题。目前，在人和动物身上发现的可能导致肿瘤的基因错误只有几千种，所有的癌症不过上百种，即使考虑导致癌变的基因复制错误和各种癌症的全部组合，也不过在百万数量级，这个数量对于IT领域来说是非常小的，但是在医学领域则近乎无穷大。如果利用大数据技术，在这上百万种组合中找到各种真正导致癌变的组合，并且对每一种组合都找到相应的药物（这个工作量又大到必须依靠机器智能），那么所有可能的病变都能够得到治疗。

未来，医治癌症的方法可能是这样的：针对不同人不同的基因病变，只要从药品库中选一种药即可，比如对某个患者，医生给他开了第1203号抗癌药物，如果发生新的病变，经过检查确认后，改用第256号药品……这样并不需要每一次重新研制药品。虽然开发出这么多种抗癌药的总成本不低，但是如果摊到全世界每一个癌症患者身上，就不会很高。据《麻省理工学院科技评论》报道，只需要人均5000美元。如此一来，癌症就变成了像感冒一样的普通疾病，不再对生命产生威胁。

当然，还有人从另一个角度考虑治疗癌症和众多疾病的问题。

既然很多疾病是因为我们的基因“变坏了”，那么我们能否把“坏掉的”基因修改好呢？这不仅可以治病，或许还能让我们变得更聪明，身体更加健康。因此，修复基因的基因编辑技术近年来不仅成了非常热门的研究课题，也成了不断在媒体上曝光的热议话题。人们觉得，只要能修复好有缺陷的基因，就能让各种绝症得到治愈，但是这件事远不像人们想象的那么简单。

修改基因这个想法和尝试其实人类很早就有了。当然，科学家最初的目的并不仅限于治病，而是有很多应用。要修改基因，首先需要能够将基因剪成一段段的。基因很小，剪断基因当然就需要非常小的、分子级别的剪刀。20世纪60年代，遗传学家、分子生物学家梅塞尔森（Matthew Meselson）和微生物学家、遗传学家阿尔伯（Werner Arber）就发现了“限制性核酸内切酶”（restriction enzyme，也被称为“限制酶”），它能够将DNA长链从需要的地方切开。由于对限制酶的发现和相关研究工作，1978年，阿尔伯与美国微生物学家内森斯（Daniel Nathans，1928—1999）、史密斯（Hamilton O. Smith）共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

我们在第八章提到了人工合成胰岛素，这其实就是基因技术在医学上很好的应用。这种合成的胰岛素今天作为治疗糖尿病的主要药品，极大地改善了成千上万糖尿病患者的生活质量，并延长了他们的寿命。基因泰克和其他公司在应用基因技术方面的工作，派生出了一个新的工程领域——基因工程，而它们所用的技术，其实就是今天所说的转基因。

转基因在英语里是genome modification，更准确的翻译应该是改变基因或者基因改变，没有“转”的含义。今天大家对转基因的争议，其实并不是在基因泰克这种合成胰岛素或其他生物制药方面，而是在利用剪断和拼接基因的技术创造出新的物种方面，例如诸多转基因的食品。自然界的物种，无论是动物还是植物，都不是完美的，比如很多植物就缺乏抗病虫害的基因，一些鱼类也缺乏抗病基因。当人类知道什么样的DNA序列具有上述功能，就人为地加到原有物种之上，由此得到抗病虫害的物种。这种做法的好处显而易见，人类可以得到廉价的食品。但是这件事本身依然有争议——不仅是在科学和伦理上的争议，也反映出背后各种巨大的利益，既有商业上的利益，也有科学家所争的名誉上的利益。

当然，今天人们所谈论的编辑修改身体里的基因虽然也是改变基因，但人们不会把它和上述转基因相混淆，毕竟人类还不想把自己改变成新的物种。人们所关心的是，能否把体内那些致病的基因，比如导致癌变或者心血管疾病的基因修复好，使我们免于罹患癌症和其他疾病。这件事情从理论上说是完全有可能的，但是以目前的技术，做起来仍非常困难。

首先，虽然我们知道一些疾病和基因有关，但是由单个基因出错引起的疾病并不多，比如色盲和血友病。大部分疾病都是由很多基因组合错误引起的，比如癌症和心脏病。前者通过基因编辑（或者重新注入健康的干细胞）比较容易医治，而后者还有很长的路要走，因此我把它归结为明天的科技。

人类通过修复基因治疗疾病的想法，其实早在20世纪70年代就有了。但是，这个问题实在是太复杂了，以至20年后FDA才批准临床试验。在接下来的10年里（1990—2000），全世界陆续有少量的临床试验获得成功，比如1993年美国加州大学洛杉矶分校的科恩（Donald B.Kohn）教授利用基因修复技术治疗了一个先天没有免疫功能的婴儿。这个小孩因为基因缺陷无法产生免疫系统所需的一种酶，如果不救治很快就会死亡。科恩的办法是用一种病毒将一段正常的基因替代患者干细胞中错误的基因，然后得到正常的干细胞，再将这种干细胞注回小孩的体内。这个小孩从此就有了免疫力，但是，4年后他的免疫力又消失了，需要再来一遍。到2000年，全世界一共有2000例基因修复，有些成功了，但很多并不成功。

在接下来的10年里，基因修复的临床试验进展非常缓慢，很重要的原因是1999年一系列失败的临床试验让科学家认识到，基因修复远比想象的复杂得多。这一年，医生们给一个名叫基尔辛格（Jesse Gelsinger，1981—1999）的青年人做了基因修复。基尔辛格缺乏一种消化酶，使得他体内的氨气无法排出，时间长了会中毒，因此只能吃低蛋白的食物，并且要定期服药。那一年，医生成功地通过基因修复恢复了猴子和狒狒体内消化酶的产生，于是开始做人的临床试验。医生们将带有正确基因的病毒注入基尔辛格体内，他有基因缺陷的肝脏细胞倒是得到了修复，但是不该被影响的免疫细胞（巨噬细胞）也被感染了，导致整个免疫系统失控，基尔辛格很快便死亡了。

为什么基因修复会产生这样的结果呢？其实这很容易理解。比如说我们要用Word编辑一个文本文件，发现里面有很多“地”字写成了“的”字。一个简单的办法就是用编辑器里面的替换功能，将所有的“的”替换成“地”即可。但是这样会带来新的问题，那就是很多地方本来就该用“的”而不是“地”，比如说“目的”中的“的”。过去的基因修复遇到的问题就是如此，本来正确的反而被改错了。不仅在美国，在欧洲，医学人员也遇到了很多基因修复的副作用病例，一些还是致命的。比如欧洲为了医治儿童先天免疫功能缺乏，进行了基因修复，20人中有5人因此得了白血病，因为正常的细胞被改成了癌细胞，其中一人很快死亡。因此，2003年，FDA终止了所有的基因修复临床试验。

2012年，事情有了转机，欧洲成功地用基因修复技术治好了一些罕见的疾病。2017年，FDA又重新批准了使用基因编辑技术治疗癌症的临床试验。

今天，最为成熟的基因编辑技术是CRISPR–Cas9技术。CRISPR是一个非常长的英语词组（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）的首字母缩写，翻译成中文的意思是“常间回文重复序列丛集”。当然这个新名词并不比CRISPR本身更容易理解，它其实是在细菌（和古菌）身上发现的一种免疫系统——当病毒入侵细菌体内，并且将自己的DNA嫁接到细菌的染色体后，这个系统会启动，并找到病毒的DNA，然后不动声色地把它们从自己的染色体上切除掉。而Cas9是CRISPR用来切掉目标DNA的工具，即一种酶。既然CRISPR– Cas9本身具有切除和修复基因的功能，其原理是否可以用于人类和动物基因的修复呢？

从2010年开始，詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）、埃马纽埃尔·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美籍华裔科学家张锋各自开始独立探索利用CRISPR–Cas9进行基因编辑。其中杜德纳和夏彭蒂耶获得了2015年突破奖中的生命医学奖，而张锋的工作在2013年被《科学》杂志评为当年十大科技突破之首。同年，张锋等人成立了Editas医药公司（Editas Medicine Inc）。这个公司既不销售产品，也不研制药品和治疗方法，只是提供技术服务，于2016年上市，而且市值高达20亿美元（2017年底）。这说明全世界对这项技术的前景非常看好。

随着我们对自己的基因越来越了解，我们就越来越能够把握自己的未来，比如容易得糖尿病或者某种癌症的人，及早防治，就会有效地延长生命。至于何时能够通过修复DNA治疗疾病，现在还处于临床阶段，但是在10~20年内这项技术应该有比较广泛的应用。

从本质上说，基因检测是人体信息的发现，个性化制药是人体信息的应用，基因编辑是人体信息的修复，因此，今天的生物医药科学也是信息科学。

当人类不断繁衍，人口越来越多，寿命越来越长，创造能量和使用能量的水平越来越高时，我们可以看到文明进步。但是在进入工业化社会之后，也带来一个相反的结果，就是我们的地球可能因为人类活动而不堪重负，并且过快地消耗掉经过万亿年才积累起来的化石能量。虽然今天有很多可再生性能源可供使用，但是它们同样会带来新的问题：水能的利用会严重影响环境和生态的平衡，太阳能板本身的制造和销毁就伴随着高能耗和高污染，风力发电的不稳定性和输电问题使得风电难以利用。要维持人类科技水平和文明程度继续高速发展，需要有更大、更清洁的能量来源。