从柳树皮到阿司匹林

世界上第一款热销全球的药品是阿司匹林，它的有效成分水杨酸在柳树皮中也有。那么，阿司匹林和柳树皮有什么不同呢？这就要从阿司匹林（Aspirin）的发明过程说起。

1763年，牛津大学沃德姆学院的牧师爱德华·斯通（Edward Stone，1702—1768）首次从柳树皮中发现了有效的药物成分水杨酸，这种物质可以退烧止痛。斯通向当时的英国皇家学会提交了他的发明，但是当时的化学合成技术不发达，他制造不出药品。又过了将近一个世纪，法国化学家格哈特（Charles Frédéric Gerhardt，1816—1856）于1853年在实验室里合成出了乙酰水杨酸。由于当时还没有完善的分子结构理论，因此，格哈特对这种合成出来的化合物的成分并不十分了解。几年后，格哈特在做实验时不幸中毒去世，对水杨酸的研究也就自然终止了。

事实上，水杨酸是不能直接服用的，从它的名字就可以看出它是一种酸，对胃的刺激非常大，过量服用甚至会导致死亡。因此，有效成分和药物是两回事。格哈特去世几年后，德国许多科学家开始研究乙酰水杨酸的分子结构，并致力于合成这种既含有水杨酸成分，又没有副作用或者副作用比较小的药物，而这个过程经历了40多年的时间。

1897年，德国拜耳公司的化学家费里克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann，1868—1946）经过多年研究，把合成出来的含有水杨酸有效成分的水杨苷经过一些小的修改之后，合成了对胃刺激相对较小的镇痛药乙酰水杨酸，并被拜耳公司命名为阿司匹林，这个名字来自提炼水杨苷的植物旋果蚊草子的拉丁文名称（Spiraea ulmaria）。霍夫曼研究阿司匹林的初衷其实很简单，就是给他的父亲治病。霍夫曼的父亲是一位风湿病患者，饱受病痛折磨，而当时各种含有水杨酸的止疼药物，虽然能缓解父亲的病痛，却带来了新的痛苦，因为那些药物酸性太强，对胃的伤害极大，以至于他父亲服药后就胃痛不已，还经常呕吐。所以霍夫曼在发明阿司匹林时，就将重点放在了减小副作用上。

经过改进后，早期的阿司匹林副作用依然不小，以至于拜耳公司曾经想叫停这种药。好在当时很多诊所的医生试用后发现它效果良好，拜耳公司才在两年后正式开始出售它。虽然当时这种药有专利保护，但是由于阿司匹林普遍受到欢迎，因此世界各药厂竞相仿制。特别是在1917年拜耳公司的专利到期之后，全世界的药厂为了争夺阿司匹林的世界市场，展开了激烈的竞争，这让阿司匹林成了第一款在全世界热销的药品。1918年，欧洲爆发了大瘟疫（西班牙型流行性感冒），阿司匹林被广泛用于止痛退烧，为战胜瘟疫发挥了巨大的作用。

▲图8.5 阿司匹林的分子结构

阿司匹林最大的副作用是对胃的刺激，为了解决这个问题，今天大部分阿司匹林都被做成了肠溶药片，从而大大降低了副作用。后来人们还发现阿司匹林对血小板凝聚有抑制作用，可以降低急性心肌梗死等心血管疾病的发病率。在阿司匹林被发现的一个多世纪里，它一直是全世界应用最广泛的药物之一，每年的使用量约4万吨。

非常遗憾的是，发明了阿司匹林的霍夫曼生前并没有得到应有的尊重，因为他还发明了另一种药——海洛因。霍夫曼本希望发明一种神经止痛药剂取代吗啡，作为药效显著而成瘾性较小的阵痛止咳药物，但是没想到这个发明后来给人类带来了巨大的灾难。他背负了太多本不应由他背负的道义上的责任，他一生未婚，也没有留下子嗣，于1946年孤独地死去。作为阿司匹林的发明人，他减轻了无数患者的病痛，但他的一生却几乎是在骂名中度过的。

虽然柳树皮和阿司匹林都含有退烧止痛的有效成分水杨酸，但它们不是一回事，这种不同至少体现在4个方面：

成分不同。真正用于临床的药品和原始的原材料虽然都含有类似的有效成分，但它们毕竟是不同的物质，成分并不完全相同。柳树皮煮水得到的是一种酸，而阿司匹林是它的乙酰衍生物，并不完全相同。在后面介绍青霉素时，大家可以进一步看到这种区别。

副作用不同。中国有句俗语，“是药三分毒”。今天，美国食品药品监督管理局（FDA）批准新药的原则首先是无害（临床第一期实验的目标），然后才是有效（临床第二期实验的目标）。像柳树皮这种含有很多物质、性质不明的原材料，直接使用是很危险的。比如今天使用的局部麻醉剂普鲁卡因是从古柯叶中提炼的，副作用并不大，但是如果直接服用古柯叶的成分古柯碱（也就是可卡因），则会染上毒瘾，副作用巨大。

药效不同。一种植物中或者几种植物中即便有一些有效的药物成分，通常含量也很低，直接服用疗效有限。即使有效，也很难验证疗效是来自药物还是患者的心理作用。只有搞清楚药物的机理，找到有效成分，利用它制造出副作用小的药品，才有实际意义。一个很好的例子就是屠呦呦发明青蒿素的过程。虽然青蒿素这种药中有“青蒿”二字，但其实真正的青蒿里面并不含青蒿素，提取青蒿素使用的是和青蒿类似的植物黄花蒿，这一点屠呦呦自己写文章做了说明。事实上，西晋时提到青蒿煮水治疟疾的葛洪，还分不清青蒿和黄花蒿的区别，它们的区别在北宋时才被发现。而很多时候，由于炮制的方法不当，黄花蒿中的有效成分已经部分或者全部被破坏了。因此，屠呦呦发明的青蒿素是一种药品，疗效是稳定的，而采用各种蒿草土法炮制的药品，疗效并没有保障。

成本不同。从天然物中提取药物，通常成本极高。在了解了药品的有效成分后，就可以人工合成，这是今天制药采用的普遍方法，也是药品得以普及的原因。

从水杨酸到阿司匹林的发明过程，体现出了制药科技进步的过程。现代制药业的成就都是基于对两种信息的准确把握，即对病理的了解和对药理的了解。阿司匹林是制药业革命的开始，而在这场革命中，最成功的药品当属青霉素了。