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睡前消息560期：连花清瘟过气，解郁除烦接班
2023年3月7日睡前消息文字版第560期
睡前消息560期文稿：连花清瘟过气，解郁除烦接班
大家好，2023年3月7日星期二，欢迎收看560期睡前消息。
因为石家庄的媒体喜欢在连花清瘟胶囊的药效问题上造神话，以岭药业已经是睡前消息节目的老朋友了。最近以岭药业出了两件大事：
首先，74岁的吴以岭辞职，退出以岭药业，把股份和公司都交给自己的儿子吴相君。74岁的年纪不算小，比普京大了三岁。但也不算大，比拜登还小了7岁。中医大师急着交班退休，似乎没有考虑保持工作状态对中医疗效的宣传作用。
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以岭药业的第二件大事，请静静介绍一下。
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以岭药业不仅要给吴以岭找接班人，在新冠疫情缓解之后，还要给连花清瘟这种独家生产的药物找接班产品。2月4日，国家医保局发出了最新的医保报销目录，其中包括以岭药业独家创新药——解郁除烦胶囊。督工你怎么评价这种原创药？
我先来读一下以岭药业自己官方网站的介绍：
解郁除烦胶囊是以岭药业系统总结仲景经方，在临床经验方基础上化裁研制的国家1.1类创新中药。
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当年吴以岭半个月开发连花清瘟胶囊，说参照了张仲景的麻杏石甘汤。前一阵子六天开发的清肺排毒汤，也说是张仲景的药方改造。现在解郁除烦胶囊可以让国家医保局买单，理由还是参考了张仲景。不知道以后还有什么张仲景的药方能走进医保基金。
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当然，这次以岭药业也不是随便抄了个药方就上医保。从时间来看，以岭药业2005年注册了解郁除烦胶囊，2014年开始动物试验，到2020年临床试验三期通过，2021年12月获批，2023年1月纳入医保。从动物试验到获批上市，研发周期总计7年，时间上基本符合原研药的周期规律。
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但既然用了7年时间研究，解郁除烦胶囊应该有大量的公开论文，才算一种站得住的药，才有资格让医保基金下订单。而且这些论文应该在以岭药业自己的网站上公开展示，至少也要提供链接，才算有基本的理论自信。
可惜以岭药业不给我们提供这个方便，通过全网搜索，我们只找到三篇动物试验的论文，主要研究内容是在小鼠身上应用解郁除烦胶囊，分析效果和可能的调节机制。至于对人有什么效果，完全找不到。
从阿兹夫定或者其他药物的待遇看，药品不等三期临床试验论文公开就上市，还要进医保，几乎必然引发巨大争议。以岭药业既然不怕争议，我作为老朋友，一定要来关心一下新上市的解郁除烦胶囊。
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0133405#sec012
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2017.4601#
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7475495/
以岭药业是懂规矩的大企业，论文也许不对我公开，但至少要对医保局讲清楚对人的效果。具体怎么讲的，我们可以看药品说明书，以及看郁除烦胶囊申请上市的技术审评报告。报告编号是CXZS2100007。
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其中审评意见的第二部分，药理、毒理评价和我们翻论文的结论是一致的，总结成两句话就是“老鼠吃了有好处”，“老鼠吃了没有明显害处。”第三部分临床药理学评价只有三个字“不适用”。
第四部分是国家药品监督管理局药品审评中心给出的有效性评价，这应该是干货，请静静再读一下。
（四）有效性评价
1.中医药理论 本品以“解郁化痰、清热除烦”为治法，处方在《伤寒杂病论》中治疗 痰气郁结之半夏厚朴汤与治疗热郁胸腹之栀子厚朴汤的基础上化裁：姜厚朴、姜半夏解郁化痰、降气除满，栀子、连翘轻宣郁火、清热除烦，伍以紫苏梗、 枳壳顺气宽中、散结消痞，茯苓渗湿宁神，甘草益心宁神，诸药合用，气机 得疏，郁火得消，痰浊得化，脏腑得和，心神得安，标本兼顾，而奏解郁化 痰、清热除烦之功效。
2.人用经验 本品来源于临床经验方，但未对既往人用经验进行系统总结，未提交人用经验总结资料。
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中医药理论评价我听不太懂，但我记得中药论证安全性和有效性，总是要说我们有几千年服用历史，不需要像现代药品那样，进行严格的测试。以岭药业是一家靠中医光环赚了几百亿的企业，根据张仲景的药方搞新药，不提交人用经验，还是不太合适。
接下来是有效性评价的第3点，也是最关键的一点：临床试验，我们终于要看到在人身上的效果了，请静静继续帮我读一下试验原则：
研究设计：支持本品上市申请的Ⅲ期临床试验采用多中心、随机、双盲 双模拟、安慰剂和盐酸氟西汀片平行对照的研究设计，试验组-安慰剂组采用优效设计，优效界值预设为 4 分；试验组-盐酸氟西汀片组采用非劣效设计， 非劣界值预设为 2分。
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中间试验过程我就不读了，虽然对试验过程的叙述非常简略，但今天我选择100%相信评审专家对双盲试验过程的监督。静静再帮我读一下试验结论：
临床认可该研究试验组优效于安慰剂组、非劣效于盐酸氟西汀片组的统计结论。
“试验组优效于安慰剂组，非劣效于盐酸氟西汀片组”，这个结论，导致国家药监局点头，允许解郁除烦胶囊上市，允许它消耗我们的医保基金。接下来我重点分析这句话。
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所谓“优效于安慰剂组”，通俗地说，就是比淀粉丸子强。在患者不知情的前提下，吃了解郁除烦胶囊的人，比吃了淀粉丸子的人，心情好一点。
所谓“非劣”，通俗地说，就是“不比你差”。这一点就很奇怪。因为以岭药业口口声声说这是“原创药”，是经过7年研发出来的。结果做试验的时候，和淀粉丸子还敢比谁的效果好，遇到市面主流药品，就只能试图证明 “我不比你差”。这种试验，就算完全成立，也完全证明不了搞原创的必要性。
国家食药局2017年有一个文件，我先不说标题，直接请静静读一段：
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临床有效性试验的比较类型，主要包括优效性试验和非劣效性试验。
优效性试验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：
试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药。
非劣效性试验的目的是确证试验药的疗效至少不差于阳性对照药。
先和淀粉团子比优效性，再和主流药物比“非劣性”。完全符合以岭药业原创主打产品解郁除烦胶囊进入医保的过程。但是，但是这份国家文件的标题是《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》。换句话说，以岭药业原研新药解郁除烦胶囊，从一开始就封死了自己的发展上限，能做到仿制药的水平就谢天谢地了。唯一可能超越对比药物的地方，可能就是配方比淀粉丸子更复杂，用料比盐酸氟西汀更玄学，可以利用中医神秘光环卖出高价。
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https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zhuanti/ypqxgg/ggzhcfg/20170207164701532.html
https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zhuanti/ypqxgg/ggzhcfg/20160318210001633.html
我们之前分析过连花清瘟的药理，这些复杂的中药凑起来，的确可能缓解感冒症状，但思路是通过复杂的配伍炮制，勉强模拟布洛芬的疗效，类似于找了20种老母鸡熬汤，做出5毛钱味精的效果。现在不用别人分析，解郁除烦胶囊团队主动用非劣性分析申请上市，宣布自己是用复方药剂模拟盐酸氟西汀片。我可以从两个方向表扬以岭药业：
一是研发逻辑稳定，过去怎么干，现在还怎么干。
二是越来越坦诚，过去用中药模拟西药只干不说，现在还没上市就先在文件里交待了。
虽然解郁除烦胶囊承认自己是盐酸氟西汀片的替代品，可是药品说明书并没有指出选了哪一款盐酸氟西汀片做对比。这不是一件小事，因为不同药厂、不同规格的药品，质量有不可忽视的差别。如果选了效果比较差的一种盐酸氟西汀做“非劣”试验，新药的说服力还要再下降一个档次。
但无论是哪一种盐酸氟西汀片，药盒里都会附送一张挤满铅字的说明书，内容比我们一整期睡前消息节目还丰富。说明书上这么多字，85%是用来避免负面效果的，比如说各种不良反应、用法用量、注意事项、特殊人群用药禁忌、药物相互作用和代谢过程。
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从申请合法身份开始，解郁除烦胶囊就明确对标盐酸氟西汀片，但是说明书完全是另一种风格。不良反应只有一句话，禁忌症也只说了一句“对本品及所含成分过敏者禁用”，主要作用不是指导患者，而是免责。至于后面本来应该有的药物过量和药物相互作用这两个重要信息，完全不存在。
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说明书风格形成了鲜明对比，逻辑上有两种解释。一是解郁除烦胶囊的确更安全，不良反应更少，没什么可注意的。另一种解释，就是和大多数中成药一样，以岭药业对复杂配方的长期效果也没有充分认识。
两种可能性都存在，但是盐酸氟西汀别名百忧解，化学结构称呼是氟苯氧丙胺，分子量只有300多，分子式简单到中学生都能轻松理解。这样一种简单的化学药品，在全世界已经用了几十年，和几百种类似药物进行了淘汰式竞争，接受过上百万医生的考察，经过几亿患者的测试。要说盐酸氟西汀比只做过非劣性试验的复杂配方解郁除烦胶囊更危险，我是不太信的。
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回头看解郁除烦胶囊的配方，说明书列出了8味中药，其中栀子排在第一位。后面还有姜半夏，长期使用可能导致蛋白尿和管型尿、氮质血症、急性肾衰竭。说明书要求患者每天吃12粒解郁除烦胶囊，一个疗程6个星期。这其中的隐患似乎要超越现在简单的说明书。
https://www.tiprpress.com/zcy/article/abstract/20221330?st=article_issue
所以，如果有一天被医生开了解郁除烦胶囊，我会客客气气地对医生说，尊重您对我病情的判断，但国家药监局的审批文件显示，解郁除烦胶囊从研发阶段，就为了模仿盐酸氟西汀而存在的。现在解郁除烦胶囊的临床副作用信息还积累的太少，我希望您帮个忙，把药方换成盐酸氟西汀这种成熟的小分子化学药。
当然，评价药品的指标，不只是安全性和药效，至少还有价格。如果药效和安全性差一些，但是足够便宜，我们也可以接受中成药做化学药的“平替”。所以我接下来算算账。
按京东大药房价格，解郁除烦胶囊每盒187元，24个胶囊。而推荐推荐剂量是每天12个胶囊，平均每天要消耗93.5元的药费。
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如果换成国产的盐酸氟西汀，比如说山东力诺制药的“丁康”，一盒23元，24粒，平均每片一块钱出头。推荐服用剂量是每天一片，最高不得超过每天3片。也就是说，每天的药费1到3元，还不到解郁除烦胶囊的零头。就算不放心大多数国产药厂，一定要吃高价的百忧解，每天保证20毫克的盐酸氟西汀摄入量，也只要15元左右。
价格差了几倍到几十倍，所以如果医生给我开解郁除烦胶囊，我肯定会依照以岭药业自己提供的审批文件，请医生给我换成盐酸氟西汀。
回到以岭药业的话题，解郁除烦胶囊和盐酸氟西汀比较，研发时要对标，销售的时候价格差了几十倍，为什么还有自信上市正面竞争呢？
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我十几年前在交通土建设计院工作，经常会遇到推销员来设计院，客客气气请设计员吃饭、送礼品，希望设计员能拿出几分钟时间了解他们的新材料，新装置。如果我被说服，把新装置画在工程图上，这些推销员就会去说服出钱的甲方和施工单位，把技术设想变成真实的订单。
这种推销员虽然要拉关系，但也是社会的合理组成部分。正常情况下，他们想要说服设计院的工程师，无非是从质量、技术和价格几方面介绍产品，比如说新产品比现有材料的性能明显提升，安装更方便，或者是价格更低。但在某些情况下，新产品的最大亮点可能是反过来的，越贵越好推销。
设计员画图，赚的是技术服务费；施工方干活，赚的是辛苦钱；甲方代表国家投资，拿的是公务员工资。但如果三方默契地用了昂贵的新材料，推销员肯定不会亏待大家，必然从超额利润里面拿出很可观的一笔钱，人人有份。所以，只要各方面能利用潜规则达成信任，是越贵的新材料，反而可能越受欢迎。在这里，新材料的性质并不是提升工程质量的技术产品，而是分赃的筹码。
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既然是筹码，材料本身的性能就不太重要，但首先不能比现有的材料差，也就是“非劣”；其次还必须在某个方面和现有的传统材料有所区别。如果只是凭空在现有的成熟材料上涨价，甲方在单位内部就拿不出充足的理由提升成本，应付不了审计；在单位外部也拿不出足够的理由拒绝其他供货商的竞争。
所以这种推销，往往是从设计员入手，让设计员先找到貌似合理的技术理由，提出换新材料，然后把独家供货的材料画进施工图，再由推销员去串联甲方同意，最后皆大欢喜，一起发财。土木工程行业材料更新比较慢，这种事发生的还算少。要是到了非标准配件比较多的机械、电气领域，几乎每个项目都会出现越贵的配件越好卖的现象。
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类似的现象推到医疗领域，开药方的医生就对应了设计员的角色，上门串联的推销员就是医药代表。他们都也需要一种和传统的药物疗效差不多，细微地方有所区别的昂贵药物做分赃筹码。最好是某个药厂独家生产的，这样只要把药品名写到处方上，就等于给这家药厂增加了订单，就一定能拿到回扣。
中成药恰好满足了这部分需求，有神秘主义光环来证明自己的特殊性，安抚了患者，有足够高的价格让所有人赚钱，还往往是独家生产，不用担心彼此竞争降价。所以以岭药业不断宣布研发新的高价中成药，哪怕从药效上只是廉价现代药物的山寨货，也要在疫情之后赶快填补连花清瘟的市场。这就是解郁除烦胶囊只做了“非劣”试验就敢开出几十倍价格的原因。如果它真的把售价降低到盐酸氟西汀的水平，有可能一盒都卖不出去，因为整个销售链条都拿不到好处了。
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这里我要回顾一下425期睡前消息节目的内容，当时我引用了以岭药业上市公司的2021年报，整个公司只有3000多个工人搞生产，但是雇了9000多个销售员，全年花了34亿销售费用。与其说这是一家制药厂，不如说是推销公司，主要业务是找到合适的筹码，和医生、媒体、医药代表一起分享超额利润。以岭药业在连花清瘟之后搞出解郁除烦胶囊，我一点都不奇怪。
几个人打牌赌钱的时候，如果你发现所有人都没输钱，那你一定是输钱的人。中成药问题也是一样，医生高兴，药厂高兴，吹嘘世卫组织推荐连花清瘟的媒体也高兴，那最后只能是我们老百姓不高兴，因为医保基金的钱不多了。今年第一季度，中国最大的社会新闻不是什么足协反腐，房产回暖，而是各地医保基金改革引发的矛盾，相信各位观众在网络上下都有所耳闻。就是在这个背景下，解郁除烦胶囊拿着“非劣”试验的结果，以惊人的高价走进了医保报销名单。
当然医保采购价肯定要比市场售价低一点，但大家应该记得前面的价格对比。按推荐剂量吃国产盐酸氟西汀一天一块钱，吃解郁除烦胶囊一天94块。就算医保基金砍价能力惊人，把价格压掉三分之二，解郁除烦胶囊消耗医保基金的速度还是经典药物的几十倍。所以，我还是前面的态度，如果去医院被医生开了解郁除烦胶囊的药方，就客客气气请医生修改一下，换成以岭药业自己对标的盐酸氟西汀。
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全国那么多中成药厂，以岭药业可能会有点委屈，为什么我总抓着你一家找麻烦。这有几个可能，一是我和以岭药业算是老朋友，就算吴以岭退休了，我还是很关心吴家小辈推出的新产品。二是就算在中成药圈子内部，以岭药业搞营销的创意也算花样百出，有新闻效应。但最重要的原因，是人口和经济高增长时代都过去了，疫情之后中国的经济和社会都很脆弱，像以岭药业这种500亿的文创企业，中国养不起太多。
在社会矛盾不断积累的2023春天，每多卖出一盒解郁除烦胶囊，中国社会的地基就被抽走了一块，中国老百姓的保命钱就少了一笔。去年有一篇文章，标题是《连花清瘟19年,没有错过任何一次灾难》。现在进入第20年了，连花清瘟的接班人解郁除烦胶囊打进了医保基金，我担心它要从“利用灾难”进化到“制造灾难”。真到了医保基金支付困难，社会动荡的时候，没有一个高价中成药厂是无辜的。
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最后，既然提到老朋友，很多观众都问我，春节前就邀请了收到以岭药业律师函的聂圣哲先生搞直播，这事儿怎么样了。我和聂先生在春节后联系过，他家里有老人一直没有接触新冠病毒，而他要照顾老人，必须尽量避免到公众场合带病毒回家，所以直播的事情暂时推后。我会继续积极和聂先生联系，一旦条件允许，就要聚会聊聊医药和媒体话题。
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