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• 第六部分 后基因组时代

第二章 基因诊断：“预生存者”

所有的人类都是错综复杂的个体。1

——威廉·巴特勒·叶芝，《拜占庭》（Byzantium）

反宿命论者认为DNA的重要性无足挂齿，但是每种人类疾病均源自DNA，而且（每种疾病）只能通过DNA才能治愈。2

——乔治·丘奇（George Church）

尽管早期基因治疗已于20世纪90年代末期被主流科学家们摒弃，但是人类基因诊断却走上了伟大的复兴之路。为了增进对于复兴内涵的理解，我们要先回味当年那些学生在维纳斯城堡上所设想的“未来的未来”。就像他们憧憬的一样，人类遗传学的未来将由两大基本要素组成。其中第一个要素就是“基因诊断”，根据这种观点，基因可用于预测或明确疾病、身份、选择以及命运。第二个要素则是“基因改造”，也就是通过改造基因来影响疾病、选择与命运。

在第二个要素中，定向基因改造（“写入基因组”）显然已经在基因治疗的禁令下停滞不前。但是对于第一个要素来说，根据基因预测未来命运（“读取基因组”）却得到了学术界的广泛支持。在杰西·基辛格去世后的10年里，遗传学家在某些颇为复杂与神秘的疾病中发现了许多相关基因，而此前人们从未想到基因才是导致这些疾病的罪魁祸首。这些发现促成了许多高新技术的发展，并且使疾病预先诊断成为可能。但是遗传学与医学也将被迫面对历史上最为复杂的伦理道德困境。“基因检测”，就像医学遗传学家埃里克·托普尔（Eric Topol）所说的那样，“也是某种道德检测。当你决定检验一下‘未来的风险’时，你就难免会扪心自问，我愿意冒险面对什么样的未来呢？”3

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接下来，我将用三个案例来诠释利用基因预测“未来风险”的利弊。第一个案例就是乳腺癌基因BRCA1。20世纪70年代早期，遗传学家玛丽—克莱尔·金（Mary-Claire King）开始研究家族乳腺癌与卵巢癌的遗传特征。金原本是一位训练有素的数学家，她在加州大学伯克利分校遇到了曾经提出线粒体夏娃（母系线粒体遗传的祖先）学说的艾伦·威尔逊，此后便将自己的研究方向转向了基因研究与遗传谱系的重建。（金在威尔逊实验室进行的早期研究证实，黑猩猩与人类具有90%以上的遗传一致性。）

研究生毕业后，金开始专注于遗传学历史中人类疾病谱系的重建。而在众多疾病中，她对于乳腺癌领域格外感兴趣。医学界经过几十年的认真总结发现，乳腺癌可以分为散发性与家族性两大类。散发性乳腺癌见于没有任何家族史的女性，但是家族性乳腺癌可以在几代人中发生。在某个典型的乳腺癌家系中，患病女性的姐妹、女儿、孙女都可能受到影响，而她们之间的区别只是患病准确年龄以及肿瘤具体分期不同罢了。在某些乳腺癌家系中，乳腺癌发病率的升高通常伴随着卵巢癌发病率的迅速增长，而这意味着上述两种癌症均具有相同的基因突变。

1978年，美国国家癌症研究所发起了一项关于乳腺癌患者的调查，结果显示人们对于乳腺癌的病因众说纷纭。某个阵营的癌症专家认为，乳腺癌是慢性病毒感染的结果，并且会被过量的口服避孕药触发。另一些专家则将其归咎于压力与饮食。金在征得同意后为这项调查追加了两个问题：“患者是否具有乳腺癌家族史？是否具有卵巢癌家族史？”等到此项调查结束时，这两种疾病的内在联系也就跃然纸上：她已经鉴别出某些深受乳腺癌与卵巢癌困扰的家族。从1978到1988年间，金在其工作记录中添加了数百个这样的家族，同时还整理出大量女性乳腺癌患者的谱系。4在某个成员超过150人的家族中，她锁定了30位女性乳腺癌患者。

金对于全部谱系进行了仔细分析，随后她发现许多家族性病例都指向一个基因，然而鉴定这个基因的工作非常艰难。尽管这个罪犯基因令携带者的患病风险增加了10倍以上，但是并非所有遗传该基因的人都会发病。金发现乳腺癌基因具有“外显不全”的特点：即便基因发生了突变，其效应也不会在个体中完全显现出来（例如乳腺癌或卵巢癌）。

在排除了外显不全造成的混淆效应后，金所收集的病例数目已经足以在多个家族与多代之间进行连锁分析，并且最终将致病基因的位置缩小到第17号染色体上。1988年，她明确指出了该基因的位置，也就是第17号染色体上的17q21区域。5“这个基因的作用仍有待验证。”她说道，但是它的确就位于人类染色体上，“我从威尔逊实验室学到的经验就是……要在长期枯燥的工作中耐得住寂寞，而这也是我们从事科学研究的基本态度。”6虽然金还没有分离出这个基因，但是她已经把它命名为BRCA1。

随着BRCA1基因在染色体上的位点逐步明确，人们也在鉴定该基因的过程中展开了一场激烈的竞赛。20世纪90年代早期，金与其他来自世界各地的遗传学团队都在着手克隆BRCA1基因。当时以聚合酶链式反应为代表的新技术已经得到广泛应用，研究人员很容易就可以在试管内获得数以百万计的基因拷贝。这些技术与基因克隆、基因测序与基因定位方法相得益彰，迅速提高了人们从染色体上鉴定靶基因的速度。1994年，犹他州一家名为麦利亚德基因（Myriad Genetics）的私营公司宣布已经分离出BRCA1基因。1998年，麦利亚德公司获得了BRCA1基因序列的专利，而这也是历史上首次为人类基因序列颁发专利。7

对于麦利亚德公司来说，BRCA1基因在临床医学上的实际用途就是基因检测。1996年，麦利亚德公司甚至在获得基因专利之前就已经开始将BRCA1基因检测商业化。这种检测的过程非常简单。首先遗传咨询师会为具有患病风险的女性进行评估。如果这位女性具有乳腺癌家族史，那么她的细胞经口腔拭子采集后将被送往中心实验室。实验室会利用PCR技术来扩增部分BRCA1基因，然后根据测序结果来鉴定突变基因。检测报告结果将分为“正常”“突变”或“不确定”（某些特殊类型的突变没有被纳入乳腺癌的患病风险）。

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2008年夏季，我接诊了一位具有乳腺癌家族史的女性。简·斯特林（Jane Sterling）当时只有37岁，她是一位来自马萨诸塞州北岸的护士。玛丽—克莱尔·金本应该从其收集的病例中发现过这个与众不同的家族：斯特林的曾外祖母早年患有乳腺癌，她的外祖母在45岁时接受了乳腺癌根治术，母亲则在60岁时患上双侧乳腺癌。斯特林自己有两个女儿，她关注BRCA1基因检测已经将近10年了。当斯特林的大女儿出生时，她就考虑过进行基因检测，但是后来却没了下文。在二女儿出生的时候，斯特林的一位密友被确诊为乳腺癌，于是她主动接受了基因检测。

斯特林的BRCA1突变检测结果为阳性。在收到正式报告两周之后，她带着一摞写满了各种问题的草稿来到门诊。那么她将怎样面对这个结果呢？研究显示，BRCA1突变基因携带者一生中乳腺癌的发病率高达80%。但是基因检测并不能告诉她得病的时间，也不清楚她到底会罹患哪种类型的癌症。由于BRCA1基因突变具有外显不全的特点，因此携带这种突变的女性在30岁时可能患上恶性程度很高的乳腺癌，并且一经发现即失去了手术机会，同时药物治疗的效果也不明显。此外，她也可能在50岁患上对于药物治疗敏感的乳腺癌，或者在75岁时患上发展缓慢的惰性乳腺癌。或者，她也可能根本不得乳腺癌。

那么她应该在何时告诉女儿诊断结果呢？“有些携带BRCA1基因突变的女性会憎恨她们的母亲。”8某位基因检测阳性的作家曾经这样写道（仅仅是对母亲的憎恶就反映出遗传学长期遭受误解的现实以及这件事对于人们心理的影响，实际上，从父母双方遗传突变的BRCA1基因具有相同的机会）。那么斯特林会将结果告诉她的姐妹、姑妈与表姐妹吗？

由于诊断结果具有不确定性，因此加剧了治疗选择的难度。现在斯特林可以选择静观其变，也可以进行双侧乳房切除术或卵巢切除术来明显降低乳腺癌或卵巢癌的风险。就像某位携带BRCA1突变的女性描述的那样：“切除乳房能够摆脱这种基因的困扰。”当然斯特林也可以通过加强筛查（乳房X光检查、乳腺自检或者核磁共振）来检测早期乳腺癌。或者，她还可以选择激素治疗（他莫昔芬）来降低某些（并非全部）患上乳腺癌的风险。

其实上述治疗选择的巨大差异也部分反映了BRCA1基因的基本生物学特征。该基因编码的蛋白质在修复DNA损伤中起着至关重要的作用。对于细胞来说，DNA单链断裂意味着大祸临头。它发出信息丢失的信号并且启动危机处理机制。DNA损伤发生后不久，BRCA1蛋白被招募到断裂的边缘来修复这段缺口。在携带正常基因的患者体内，BRCA1蛋白通过启动链式反应可以将许多蛋白招募到基因缺口边缘并迅速将其填补完整。在携带突变基因的患者体内，由于突变的BRCA1蛋白失去招募能力，因此DNA断裂也就无法修复。于是基因突变会允许更多的突变出现，而这种过程就像是火种传递，直到细胞的生长调节与代谢调控功能被彻底破坏，并最终导致乳腺癌发生。但即便是在BRCA1基因突变患者的体内，乳腺癌发生也需要受到多重触发器的影响。其中环境因素显然起着重要的作用：X射线或DNA损伤剂都会导致BRCA1基因突变率进一步提高。除此之外，由于突变累积属于随机发生，因此概率也是一种触发器。其他参与DNA修复或BRCA1蛋白招募的基因则能够加速或缓解BRCA1基因的效应。

综上所述，我们认为BRCA1突变具有预测患病风险的作用，然而这并不能说明其他基因突变（例如囊性纤维化或亨廷顿病）也具有相同的作用。虽然携带BRCA1突变的女性多少都会受到影响，但是这其中仍有很大的不确定性。对于某些女性来说，基因诊断只会浪费她们的时间与精力；似乎她们的生活目的就是为了等待癌症到来或是想象逃离苦海，但是她们很有可能根本不会患上这种让人心生恐惧的疾病。基因检测营造出某种具有极权（orwellian ring）色彩的阴影，而人们也创造出一个全新的术语来描述这些女性：预生存者（previvor），也就是说她们是暂时的幸存者。

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基因诊断的第二个案例关系到精神分裂症与躁郁症，而这又把我们带回到本书故事的起点。1908年，瑞士精神病学家尤金·布鲁勒（Eugen Bleuler）首先使用“精神分裂症”一词来描述具有独特心理疾病的患者，他们经常会表现出严重的认知功能障碍（思维崩溃）。9 这种疾病在历史上曾被称为早发性痴呆症（dementia praecox）。精神分裂症患者多见于青年男性，他们将缓慢经历不可逆的认知功能衰退，并且会在幻听的控制下做出某些稀奇古怪的行为（我想起莫尼曾经对我说大脑里有个声音命令他“在这里尿，就在这里尿”）。此外，这些患者的脑海中会反复出现各种幻想，而他们组织信息与执行任务的能力也将丧失，同时会伴有新词、恐惧与焦虑的产生，似乎整个人完全变了一个模样。最终，这些患者将丧失全部理性并深陷精神废墟的迷宫。布鲁勒认为，此类疾病的主要特征就是认知脑功能的分裂甚至瓦解。于是他根据这种“脑功能分裂”的现象创造出“精神分裂”（schizo-phrenia）一词。

就像许多其他遗传病一样，精神分裂症也分为家族性与散发性两大类。在某些具有精神分裂症患者的家族中，这种疾病能够在几代人之间传递。当然偶尔也会有某些家族成员表现出躁郁症（例如莫尼、贾古与拉杰什）。与之相反，散发或者新发精神分裂症的出现纯属意外：某位没有精神分裂症家族史的年轻男性可能会突然出现认知崩溃，而这种情况在发生之前通常缺乏或者没有任何预兆。遗传学家曾试图去理解这种疾病产生的模式，但是却无法勾勒出描述精神分裂症的模型。相同的疾病怎么会表现为散发性与家族性呢？躁郁症与精神分裂症这两种看似毫不相干的疾病之间的关系是什么呢？

其实关于精神分裂症的第一条病因学线索来自双胞胎实验。20世纪70年代，研究结果表明该病在双胞胎之间具有惊人程度的一致性。10在同卵双胞胎中，两位双胞胎均患有精神分裂症的概率为30%～50%，而在异卵双胞胎中，这个数字仅为10%～20%。如果精神分裂症的定义能够拓宽到将轻度社会与行为障碍也包含在内，那么同卵双胞胎患病的一致性将提升到80%。

除了这些指向遗传因素的线索以外，精神病学家还在20世纪70年代将精神分裂症当作某种性焦虑的表现形式。弗洛伊德曾经提出一个著名的论断，他认为偏执性妄想源自“无意识的同性恋冲动”，而这种说法显然来自母亲占主导地位的家庭。1974年，精神病学家西尔瓦诺·阿瑞亚提（Silvano Arieti）将精神分裂症归咎于“那些性格专横跋扈且限制孩子发展的母亲”11。尽管研究证据显示精神分裂症与此无关，但是阿瑞亚提的观点具有强大的诱惑力，难道还有想法什么比将性别歧视、性以及精神病结合在一起更为引人关注呢？阿瑞亚提也因此赢得了许多奖项与荣誉，其中就包括文学界最重要的美国国家图书奖。12

然而就在理智与疯狂并存的年代中，人类遗传学起到了中流砥柱的作用。20世纪80年代，许多双胞胎实验都进一步证实精神分裂症具有遗传因素。在综合各方数据的基础上，人们发现同卵双胞胎之间的一致性要远远超出异卵双胞胎，从而充分说明了遗传因素在精神分裂症中的作用。此外，完整的精神分裂症与躁郁症家族史（例如我的家族）也是反映该病存在遗传因素的重要证据。

但是这种疾病到底涉及哪些基因呢？20世纪90年代末期，随着大规模平行DNA测序或新一代测序技术等新兴DNA测序技术的出现，遗传学家可以对任何人类基因组中数以亿计的碱基对进行测序。与标准测序法相比，大规模平行测序技术具有极大的优势：它能够把人类基因组粉碎为成千上万个片段，并且可以同时对这些DNA片段进行测序（也就是所谓的平行测序），然后借助计算机找到序列间的重叠片段并对基因组进行“重新装配”。该方法适用于完整基因组的测序（全基因组测序）或者基因组上指定部位的测序，例如编码蛋白质的外显子测序（外显子组测序）。

由于大规模平行测序技术在进行基因狩猎时显得尤其高效，因此它将帮助人们在两个密切相关的基因组之间寻找差异。如果某个家族中只有一位成员患病，那么找到这个致病基因的过程将易如反掌。原本复杂的基因狩猎也就变成了一场简单的游戏：只要将所有密切相关的家族成员的遗传序列进行比较，那么就可以找到受累个体携带的基因突变。

对于精神分裂症中的散发性变异来说，它们为验证该技术的权威性提供了完美的测试案例。2013年，在某项涉及散发性精神分裂症的大型研究中，人们对623位青年患者（他们的父母与同胞均未患病）的家族成员进行了基因测序。13由于每个家族内部成员之间的基因组非常相似，因此假定的罪犯基因就会很容易露出马脚。[1]

研究人员在617位患者体内发现了一个父母双方都没有的突变。平均而言，每位患者体内只会出现一个突变，当然偶尔某位患者体内也会存在多个突变。其中将近80%的突变都出现在父本染色体上，同时患者父亲的年龄（老年男性尤为突出）也是一项重要的风险因素，而这说明突变可能发生在精子形成阶段。可以预见的是，许多此类突变涉及的基因都与神经元之间的突触或神经系统的发育有关。尽管上述患者体内存在的基因突变不计其数，但是研究人员还是偶然间从几个相互独立的家族中发现了相同的突变基因，因此这也充分说明了该基因与疾病之间存在联系的可能性。[2]根据之前介绍的定义，这些突变全部为散发性或者原发性，也就是说它们在胚胎时期就已经形成。散发性精神分裂症可能是神经发育改变的结果，其根本原因在于控制神经系统的基因发生了突变。令人感到吃惊的是，该研究中发现的许多基因还与散发性自闭症和躁郁症有关。[3]

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但是哪些基因与家族性精神分裂症有关呢？乍看起来，你可能会认为寻找家族性变异基因的过程更为简单一些。由于家族性精神分裂症患者可以延续数代，因此这些病例应该非常容易查找与追踪。但是实际情况正好相反，鉴定这些复杂的家族性疾病相关基因要困难得多。在某种疾病中寻找散发性或者自发性突变基因的希望非常渺茫。虽然你可以通过比较来鉴别两套基因组之间的细微差异，但是这种方法对于数据规模与计算能力的要求非常苛刻。而寻找导致家族性疾病的多个基因变异就像是大海捞针。到底哪些基因突变的组合会增加患病风险，哪些部分又是毫无意义的旁观者呢？按照遗传学原理，父母与子女自然而然地共享着部分基因组，但是哪些共享部分与遗传病相关呢？首先“发现异常”需要具有强大的计算能力，其次“辨别相似”又需要对于概念进行细分。

尽管在鉴定这些基因的道路上困难重重，遗传家还是借助各种遗传技术展开了系统性搜索，例如通过连锁分析来定位罪犯基因在染色体上的物理位置，依托大规模关联研究来鉴定与疾病有关的基因，以及运用新一代测序技术来鉴定基因与突变。根据基因组分析的结果，我们发现了至少108个与精神分裂症有关的基因（更确切地说是某些基因区段），但是我们对于这些致病基因的真实身份知之甚少。[4] 14值得注意的是，单基因并不是增加患病风险的唯一动力，而这也是精神分裂症与乳腺癌发病机制上的重要区别。毫无疑问，遗传性乳腺癌的发生与多个基因密切相关，但是类似于BRCA1这样具有强大功能的单基因却足以造成患病风险（即使我们无法预测携带BRCA1基因突变女性的确切患病时间，可是她在一生中患乳腺癌的风险将达到70%～80%）。与之相反，精神分裂症通常缺少这种具有强大作用的驱动力或预测因子。“基因组中到处散布着许多不起眼的共同遗传效应……”某位研究人员说，“其中又涉及大量不同的生物学过程。”16

虽然家族性精神分裂症（就像智力与气质等正常的人类特征一样）具有高度遗传性，但是该病在发病过程中只得到了适度遗传。换句话说，基因这种遗传决定因子对于疾病的未来发展至关重要。如果你携带有某种特殊的基因组合，那么患病的概率就会明显增加，因此同卵双胞胎之间才会表现出惊人的一致性。另一方面，疾病代际传递的机制错综复杂。因为每代人的基因都要经过混合与匹配，所以从父亲或母亲那里精准地遗传突变排列的概率将会大为降低。或许是基因变异较少的缘故，致病基因在某些家族中具有更加强大的效应，从而解释了疾病跨代复发的现象。在另外一些基因效应较弱的家族里，它们需要得到专门的修饰基因与触发器的协助才能发挥作用，而这也反映了罕见遗传病的发病机制。此外，在某些发生散发性精神分裂症的家族成员中，他们的精子或卵子在受孕之前就出现了某个高外显率的基因突变。[5]

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那么能对精神分裂症进行基因检测吗？首先，我们需要创建涉及该病的全部基因目录，而这项人类基因组研究的规模将十分庞大，但是即便掌握了此类目录还是不足以实现上述目标。遗传学研究结果明确指出，某些突变只有在与其他突变协同作用下才会引发疾病。因此我们需要提前鉴定出能够预测实际患病风险的基因组合。

其次，我们要面对外显率不全与表现度变异的问题。而理解“外显率”与“表现度”在这些基因测序研究中的概念十分重要。当你对精神分裂症（或其他遗传病）患儿进行基因组测序，然后将其与正常同胞或父母的基因组进行比较时，你实际上是在询问：“如何从遗传学差异的角度来区分患病儿童与‘正常’儿童呢？”但是即便如此你还是无法回答以下问题：“如果某位儿童携带有突变基因，那么他（她）罹患精神分裂症或躁郁症的概率有多大呢？”

这两个问题的不同之处非常关键。人类遗传学已经逐渐习惯于通过创建“反向目录”（或者说后视镜）来研究相关疾病：假如已知患儿存在某种综合征，那么到底是哪些基因发生了突变呢？然而为了预测外显率与表现度，我们还需要创建一份“正向目录”：假如某位儿童携带有某种突变基因，那么他（她）出现综合征的概率有多大？每个基因都可以准确地预测患病风险吗？相同的基因突变或基因组合会在不同个体中产生高度变异的表型吗？是否可能同时出现精神分裂症、躁郁症以及轻度躁狂症患者并存的情况呢？某些突变基因组合是否需要其他突变或触发器的配合才可以导致发病呢？

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然而我们在明确诊断前还要破解最后的迷局。为了阐述其中的道理，我先来讲个故事。1946年的某个夜晚，也就是拉杰什去世前的几个月，他从学校带回了一道神秘的数学难题。三位年轻的兄弟对此非常痴迷，他们互不相让就像置身于某场数学竞赛。其实这种兄弟之间的较劲不仅源自青春期无谓的自尊，也反映了流落异乡时内心极度的恐惧。我甚至能够想象出这哥仨（当时他们分别只有21岁、16岁以及13岁）蜷缩在那间陋室角落里的样子，他们的脑海中充斥着各种奇思妙想，并且都希望自己的绝招能够一鸣惊人。父亲（严谨、果断、执着、理性与保守）、贾古（另类、含蓄、犹豫与任性）以及拉杰什（细致、出色、自律与骄傲）的性格特点截然不同。

但是兄弟三人直到夜幕降临也没有找到解决办法。大约在晚上11点左右，其他兄弟都已经陆续进入梦乡，可是拉杰什却辗转反侧夜不能寐。他不停地在房间里踱来踱去，随手写下各种可能的方案。破晓时分，他终于破解了这道数学难题。第二天早上，他将写满了答案的四页纸放在了一位兄长的脚旁。

尽管这个故事充满了穆克吉家族的神话与传说，但是接下来发生了什么我并不清楚。多年以后，父亲才告诉了我随后发生的恐慌。拉杰什经历的第一个不眠之夜成为后续灾难的开始，通宵熬夜使他深陷爆发性躁狂症的折磨。也许他之前已经出现了躁郁症，因此马拉松式的解题只是某种表现。无论源于哪种情况，拉杰什都会连续几天消失得无影无踪，并且每次都是大哥拉坦把他强行拽回家。我的祖母试图将这种疾病消灭在萌芽状态，因此禁止孩子们在家里玩字谜游戏（她一生都坚定地对游戏持怀疑态度，而我们从小就生活在这种枯燥的家庭环境里）。对于拉杰什来说，上述症状只是未来风云突变的前兆，真正的噩梦才刚刚开始。

我的父亲曾用身份（abhed）来描述遗传“不可分割”的特征。人们在流行文化中经常将“疯狂天才”比喻为介于癫狂与才华之间的心智分裂，其状态仿佛随着某个单键开关的变化而来回转换。但是拉杰什身上却没有这种开关，也不存在分裂与摇摆。其实魔法与躁狂的边界浑然天成（自由来往于彼此的国度），它们就存在于这种不可分割的整体之内。

“做我们这行的都是疯子。”17拜伦勋爵（疯狂天才中的极品）曾这样写道，“某些人受到快乐情绪的影响，另一些人则受到忧郁情绪的左右，但是所有人或多或少都有些精神异常。”此类故事总是在以各种不同的版本演绎，尽管他们的病因可能是躁郁症、某些精神分裂症亚型或者是罕见的自闭症，但是故事的主角“或多或少都有些精神异常”。由于人们很容易为精神病披上浪漫的外衣，因此我要告诫大家不要被上述假象蒙蔽，精神病患者将逐渐丧失正常的认知功能，并且会出现严重的社会与心理障碍，从而令他们在生活中饱受痛苦的折磨。但不能否认的是，某些患者的确具有与众不同的能力。人们早已注意到躁郁症患者在思维奔逸时可以迸发出非凡的创造力，在某些时候，这种强烈的创造冲动只会在躁狂症发作期间才会出现。

《疯狂天才》（Touched with Fire）是一部探究精神障碍与艺术创造内在联系的权威著作。18此书的作者凯·雷德菲尔德·贾米森（Kay Redfield Jamison）是一位心理学家，她在编纂内容的时候整理出许多“或多或少有些精神异常”的案例，而该书读起来更像是一本文化与艺术领域的“名人录”：其中就包括拜伦、凡·高（van Gogh）、弗吉尼亚·伍尔夫（Virginia Woolf）、西尔维娅·普拉斯（Sylvia Plath）、安妮·塞克斯顿（Anne Sexton）、罗伯特·洛厄尔（Robert Lowell）、杰克·凯鲁亚克（Jack Kerouac）等等。如果这份名录继续扩展的话，那么它还将包括科学家（艾萨克·牛顿与约翰·纳什）、音乐家（莫扎特与贝多芬）以及在银幕上塑造出疯狂角色的著名演员罗宾·威廉姆斯（最终因抑郁症自杀）。心理学家汉斯·阿斯珀杰（Hans Asperger）率先描述了自闭症儿童的特征，他善意地将这些孩子称为“小教授”。19尽管这些沉默寡言、不懂社交甚至有语言障碍的儿童很难在“正常”世界中实现自我价值，但是他们却可能优雅地弹奏出萨蒂（Satie）的《月光曲》（Gymnopédies），或是在7秒之内就计算出18的阶乘。

解决此类问题的关键在于：如果你无法区分精神病与创作冲动的表型，那么你也无法区分精神病与创作冲动的基因型。其实那些能够“导致”躁郁症的基因也会“产生”创造力。在面对这种窘境的时候，我们不禁想起了维克多·马克库斯克的提法，疾病不一定会造成患者完全丧失行为能力，它只是基因型与环境之间相对失衡导致的结果。虽然高功能自闭症患儿或许与当前的世界格格不入，但是他们可能会在其他环境里展现出异乎寻常的力量，例如，复杂的数学计算能力或者区分细微颜色层次的能力，而这些都是人类生存或成功的必备条件。

那么我们能通过基因诊断来发现精神分裂症吗？未来我们能根据胎儿基因检测的结果来决定终止妊娠，并且从人类基因库中根除精神分裂症吗？但是直到现在，我们依然无法预知何时才能摆脱这种痛苦。

首先，即使大多数精神分裂症亚型都与单基因突变有关，但是其中依然涉及数以百计已知与未知的基因。然而我们并不知道哪些基因组合更具致病性。

其次，即使我们能够创建出所有相关基因的综合目录，但是浩瀚宇宙中的各种未知因素仍有可能改变患病风险的本质。我们并不知道某个基因的外显率是多少，也不清楚是何种因素在修饰特定基因型时发挥了作用。

最后，从某些精神分裂症或躁郁症亚型中鉴别出的基因实际上会增加某种能力。如果某种方法能把精神病中的高致病与高功能亚型筛选或区分开来，那么这一定是我们翘首以盼的检测手段。但是这种方法必然会有自身的局限性：大部分致病基因在情境改变后反而会成为激发创造力的正能量。就像爱德华·蒙克（Edvard Munch）所说的那样：“（我的烦恼）源自身心与艺术的结合。它们与我生死相依，而（治疗）会毁灭我的艺术灵感。因此我想要保留这些苦难。”20我们在此要清醒地看到，正是这些“苦难”才引领了20世纪绘画艺术的发展。蒙克是现代表现主义绘画的先驱，由于他自己就生活在精神病的痛苦中，因此才能创作出反映内心世界的真实作品。

对于精神分裂症与躁郁症来说，基因诊断在此类疾病中的应用前景面临着质疑、风险与抉择的问题。尽管我们想要根除精神病，但是还要想方设法“保留创造力”，因此也就不难理解为什么苏珊·桑塔格会将疾病比喻为“生命的暗夜”了。21虽然这种修辞非常恰当，但是它并不适用于所有疾病，其难点就在于如何界定暮光的结束或黎明的开始。而疾病的定义可能随着情境改变成为能力的体现。当我们脚下的大地被黑夜笼罩时，地球的另一边却正沐浴在明媚的阳光里。

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2013年春季，我飞到圣地亚哥参加了一场颇具争议的学术活动。本次在斯克里普斯研究所（Scripps Institute）召开的会议名为“基因组医学的未来”，而距离会场不远的地方就是苍茫无际的太平洋。22这座棱角分明建筑由钢筋混凝土组成，周围铺着原色木地板，整个风格仿佛就是反映现代主义的纪念碑。阳光投射到海面上发出耀眼的光芒，晨练的人们正在沿着海滩小路慢跑。群体遗传学家戴维·戈尔茨坦（David Goldstein）在会议上做了关于“未确诊儿童疾病测序”的演讲，他希望能够将大规模平行基因测序推广至未确诊儿童疾病领域。由物理学家转行而来的生物学家史蒂芬·奎克（Stephen Quake）就“胎儿基因组学”进行了探讨，而人们有望在日后通过检测母体血液中的胎儿DNA碎片来了解突变情况。

第二天上午，我在会场见到了埃里卡（暂且叫这个名字），当时她的母亲正用轮椅把这位15岁的女孩推到台上。身着蕾丝白裙的埃里卡肩膀上披着一条围巾。她将为大家亲身讲述一个关于基因、身份、命运、选择与诊断的故事。埃里卡患有一种症状严重且进展缓慢的退行性遗传病。埃里卡在1岁半的时候开始出现症状，起初只是表现为肌肉的微小抽搐。到了4岁的时候，这种震颤已经非常明显，她几乎无法让肌肉保持静止。埃里卡每晚都会在大汗淋漓中惊醒二三十次，而这种震颤在发作时简直无法克制。由于睡眠似乎会让症状加重，因此父母每天都轮流陪着她熬夜，同时试着去安慰她睡上几分钟。

医生怀疑这是一种罕见的遗传综合征，但是所有已知的基因检测方法都无法确诊病因。2011年6月，当埃里卡的父亲收听美国国家公共广播电台的时候，一对来自加利福尼亚州双胞胎的故事吸引了他的注意力。兄弟俩分别叫作亚历克西斯·比里（Alexis Beery）与诺厄·比里（Noah Beery），他们也是常年遭受肌肉运动障碍的困扰。23这对双胞胎接受了基因测序，并且最终被诊断为一种罕见的新型综合征。根据基因诊断结果，医生为他们补充了一种名为5—羟色胺（5—HT）的化学物质，从此明显改善了肌肉运动障碍。24

现在埃里卡也在期待着类似的结果。2012年，她作为首例受试者加入了某项通过基因测序来进行诊断的临床试验。2012年夏季，埃里卡拿到了正式测序报告：结果显示她的基因组中存在两个而不是一个突变。其中一个突变所在的ADCY5基因可以改变神经细胞间传递信号的能力，另一个突变所在的DOCK3基因则能够控制协调肌肉运动的神经信号。二者在协同作用下使埃里卡出现肌肉萎缩与震颤的症状。这种情况相当于遗传学上的月食现象，两种罕见的综合征相互叠加后导致了极其罕见的疾病。

埃里卡的讲述结束后，就在听众们纷纷来到礼堂外大厅休息的时候，我赶紧上前一步来到她们母女面前。埃里卡的样子非常迷人，她谦逊、体贴，冷静又有雅谑感。她似乎具有修复残缺的智慧，同时还能从这种过程中变得更加强大。她在写完一本书后又开始了第二本的创作。埃里卡平时坚持撰写博客，并且为研究工作筹集了数百万美元的资助。此外，她是我目前遇到过的口才最为出众而又内敛的年轻人之一。我向她询问了病情，埃里卡则非常坦率地说起这种疾病给她的家庭所带来的苦难。“她最害怕的就是我们找不到任何解决办法。对于疾病一无所知是最可怕的事情。”她的父亲曾经这样说道。

但是“知道”就能改变一切吗？尽管埃里卡的恐惧有所减轻，但是医学界对她体内的突变基因或者它们对肌肉产生的效应还是束手无策。2012年，埃里卡尝试使用了能够缓解肌肉颤搐的药物乙酰唑胺，该药的确让症状得到了暂时的缓解。埃里卡从出生以后几乎在夜里就没有睡过整觉，她破天荒地踏踏实实睡了18个晚上，这种经历对她来说简直是弥足珍贵，可是没过多久原来的症状又复发了。埃里卡再次出现震颤，同时肌肉也在不断萎缩，最后她只能蜷缩在自己的轮椅里。

如果我们能设计出针对该病的产前诊断方法呢？史蒂芬·奎克刚刚结束了他关于胎儿基因组测序的报告。对于胎儿基因组中携带的所有潜在突变来说，很快就可以通过测序方法将它们按照严重性与外显率进行排序。我们并不了解埃里卡发病的全部细节，或许就像某些具有遗传倾向的癌症一样，她的基因组中可能隐藏着其他具有“协同”作用的突变。但是目前大多数遗传学家都认为她只有两个基因发生突变，由于它们均具有高外显率，因此症状非常严重。

那么我们是否应该考虑允许父母对孩子的基因组进行全面测序，并且建议他们在发现这些具有灾难性的基因突变之后终止妊娠呢？虽然我们希望能够把埃里卡携带的突变从人类基因库中清除出去，但是这也就意味着埃里卡将不复存在。我无法减轻埃里卡与家人遭受的巨大苦难，而这种不安让我的内心深处感到怅然若失。如果说漠视埃里卡的痛苦反映了缺乏同情，那么拒绝伸出援手就折射出人性冷漠。

当时许多人开始聚集在埃里卡母女身边，我则缓步走向了不远处的海滩，那里为与会者准备了三明治与饮料。埃里卡的故事在发人深省的同时也让与会者感到希望渺茫：我们也许可以通过基因组测序找到缓解特定变异效应的治疗手段，但是实现这种美好愿望的可行性却微乎其微。目前产前诊断与终止妊娠仍是针对这些罕见病最有效的方法，然而这些技术的应用也面临着最严峻的伦理窘境。会议的组织者埃里克·托普对我说：“随着科学技术不断发展，我们也会接触更多的未知领域。毫无疑问，我们将被迫面对极其艰难的选择。在新时代的基因组学里，不太可能有免费的午餐。”

事实上，会议午餐刚刚结束，各位遗传学家又在铃声的提醒下回到礼堂中对未来的未来进行反思。埃里卡的母亲用轮椅推着她走出了会议中心。我向她招招手，可是她并未注意。当我走进礼堂的时候，埃里卡正坐着轮椅穿过停车场，她的围巾在身后随风飘扬，仿佛是某种无声的谢幕。

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我选取简·斯特林（乳腺癌）、拉杰什（躁郁症）以及埃里卡（神经肌肉病变）这三个病例进行描述的原因在于，他们所患的遗传病不仅具有广泛的代表性，而且还诠释了基因诊断领域某些颇具争议的热点问题。斯特林体内的单个罪犯基因BRCA1突变是导致乳腺癌这种常见病的元凶。尽管大约70%～80%（这种可识别的突变外显率很高）的携带者最终会罹患乳腺癌，但是并非所有携带该突变基因（外显率并非100%）的女性都会发展为乳腺癌，而我们现在根本不了解，或者说以后也无从知晓此类疾病在未来的发展与风险。对于乳房切除术与激素治疗等预防性措施来说，它们不仅会给患者带来身心上的痛苦，并且在应用之后也可能产生各种风险。

相比之下，精神分裂症与躁郁症是外显率较低的多基因病。针对此类疾病尚无预防性治疗措施，同时也没有可以治愈它们的方法。这两种反复发作的慢性病将会让患者精神崩溃、家庭破碎。尽管在极罕见的情况下，这些致病基因也可以产生某种与疾病密切相关的神秘创造力。

埃里卡罹患的罕见遗传病（表现为神经肌肉运动障碍）源自她基因组中出现的那一两个突变，而这种疾病具有外显率高、危害性大以及无法治愈的特点。现有的药物治疗根本行不通，更何况也不可能找到这种理想中的灵丹妙药。如果把胎儿基因组测序与终止妊娠（或者在对这些突变进行筛选后进行胚胎移植）的手段相互结合，那么这类遗传病或许能够得到有效鉴别并被清除出人类基因库。在少数情况下，基因检测可以鉴别出疾病对于药物治疗或者未来基因治疗的反应（2015年秋季，哥伦比亚大学遗传学门诊接待了一位只有15个月大的幼儿。她虚弱的身体经常出现震颤，同时还表现有视力持续下降与流口水的症状，之前曾经被误诊为“自身免疫疾病”。基因测序发现她体内某个与维生素代谢有关的基因发生了突变。在补充了严重缺乏的维生素B2后，小姑娘的神经系统功能大部分得到了恢复）。

斯特林、拉杰什与埃里卡都属于“预生存者”。由于他们无法改变预生存者身份（决定了转归[6]与选择），因此其未来的命运已经铭刻在自身基因组中。我们能够利用此类信息做些什么呢？科幻电影《千钧一发》（GATTACA）中年轻的主人公杰尔姆（Jerome）说道：“我的真实简历就在细胞里。”但是我们到底能够读懂多少个体基因简历的内容呢？我们能否通过某种实用的方法来破解这些编码在基因组中的命运呢？然而在何种情况下我们才能或者说应该去干预呢？

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现在我们先来讨论第一个问题：如果从实用或者前瞻的角度出发，那么我们能够解读多少人类基因组的内容呢？时至今日，通过人类基因组来预测命运的能力仍旧受到两项重要限制的束缚。

首先，就像理查德·道金斯描述的那样，大多数基因更像是“配方”而不是“蓝图”。虽然它们不能指定具体成分，但是却可以把控全局，其作用更像是某种类型的公式。如果你修改了原有的蓝图，那么最后的产品也必定会发生变化：例如，机器设备中不会出现设计方案中没有的零件。但是调整配方或公式却未必能让产品按照我们的意愿改变：如果你在做蛋糕的时候将黄油的用量翻了两番，那么其效果将与原来的蛋糕大相径庭（试试看，整块蛋糕都将塌陷为一堆油腻的糊糊）。依此类推，你不能根据孤立基因突变的检验结果来诠释它们对于形态与命运的影响。MECP2基因的正常功能是为DNA添加化学修饰，而该基因发生突变后会导致某种症状隐匿的自闭症（除非你能理解基因是如何控制大脑神经的发育过程的）。25

其次，某些基因的本质无法预测，而这种限制带来的意义可能更加深远。大多数基因将通过与触发器（环境、概率、行为，甚至还包括父母环境危险因素暴露与产前暴露）之间的交互作用来决定生物体的形态、功能以及对未来的影响。但是我们发现大部分此类交互作用都无章可循：由于它们可能只是某种偶然的结果，因此无法准确进行预测或者建模。这些交互作用给遗传决定论造成了很大的限制：仅凭遗传学根本无法预示此类基因—环境交互作用的最终效应。26实际上，通过某位患病双胞胎来预测另一位发病风险的研究基本上都未获成功。

虽然面临以上诸多不确定性，但是我们很快就会从人类基因组中发现某些预测因子。随着人们在基因与基因组研究中不断锐意进取，我们将凭借强大的计算能力来更为详尽地“读取”基因组，而这种设想从概率意义上来讲完全有可能实现。目前，只有高外显率的单基因病（例如泰伊—萨克斯二氏病、囊性纤维化或镰刀形红细胞贫血症）或是整条染色体都发生改变的疾病（例如唐氏综合征）才适合在临床上开展基因诊断。但是我们没有理由将基因诊断仅局限于那些由突变导致的单基因病或染色体病。[7]就这点而言，“诊断”本来就不应受限于疾病的种类。功能强大的计算机可以轻易破解“配方”的组成：如果你输入一条修改指令，那么就可以计算出它对产品的影响。

预计到2020年末，基因突变的排列组合将被用于预测人类表型、疾病与命运的变化。尽管某些疾病可能永远也不适合进行基因检测，但是也许在某些重症精神分裂症或心脏病、高外显率的家族性癌症中，只需要通过少数基因突变的排列组合就可以进行预测。一旦将这种对“过程”的理解写入预测性算法，那么我们就能够计算出不同基因突变间交互作用对于宿主生理与心理特征的影响，而其重要意义要远远超出检测疾病本身的价值。我们通过计算算法就可以决定心脏病、哮喘或性取向发展的概率，并且还将针对每个基因组的命运指定相对危险度的水平。因此不能绝对依赖读取基因组的结果，而应当把这些排列组合作为某种可能性来看待。这就像用进步空间来反映学习成绩，或者说用发展趋势来替代既往经历。最终，我们会整理出一本适用于预生存者疾病防治的手册。

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1990年4月，《自然》杂志发表的某篇文章宣告了一项新技术的诞生，它可以在胚胎移植到母体之前对其进行基因诊断，而这就像是要在人类基因诊断的竞赛中提高赌注。27

这项技术的成功依赖于人类胚胎所具有的某项特质。当胚胎通过体外授精（IVF，in vitro fertilization）形成后，它在被移植到女性子宫之前通常会在培养箱内生长几天。在潮湿的培养箱内，单细胞胚胎被置于富含营养的液体培养基中，它将在分裂后形成闪闪发光的胚泡。到第三天结束时，胚胎会分裂成8个细胞，进而再分裂成16个。令人惊奇的是，如果你从胚胎中移除部分细胞，那么剩下的细胞会在分裂过程中填补缺失细胞的空白，而胚胎就像什么都没发生过一样继续正常生长。在人类成长发育的某个时刻，我们的确与蝾螈（salamander）或者蝾螈的尾巴一样具有再生能力，即便是被切掉四分之一，也仍然能够恢复原样。

由于人类胚胎在这个早期阶段就能够进行活组织检查，因此我们可以通过提取某些细胞来进行基因检测。只要相关检测结果正常，那么就可以把这些精挑细选且携带正常基因的胚胎移植到母体。该技术在经过某些改进后，也可以对受精前的卵母细胞（减数分裂后形成卵细胞）进行基因检测。而这项技术被正式命名为胚胎植入前遗传学诊断（PGD，Preimplantation Genetic Diagnosis）。从道德角度来考量，PGD要实现的目标似乎高不可攀。如果在选择性移植“矫正”胚胎的同时将其他胚胎冷冻保存，那么就无须使用流产来解决胎儿选择的问题。PGD既发挥了积极优生学的长处，又回避了消极优生学的短板，这样就可以避免胎儿死亡。

1989年冬季，两对英国夫妇首次采用PGD进行胚胎选择。其中一对夫妻具有重症X—连锁智力障碍（X-linked mental retardation）家族史，另一对夫妻则具有X—连锁免疫综合征（X-linked immunological syndrome）家族史。由于上述两种无法治愈的遗传病只会在男孩中发生，因此研究人员选择将女性胚胎移植到母体子宫内。最终，这两对夫妻都如愿以偿产下了健康的双胞胎姐妹。

PGD的应用引起了一场严重的伦理风暴，以至于几个国家都立即对这项技术加以限制。或许我们可以理解，最早对于PGD技术实施严格限制的国家中就包括了德国与奥地利，而它们都曾经在历史上遭受过种族主义、大屠杀以及优生学的摧残。尽管印度某些地区盛行的性别歧视文化世所罕见，但是据报道，早在1995年就已经有人尝试采用PGD来“诊断”胎儿性别。由于印度政府禁止对胎儿进行性别选择，因此用于该领域的PGD技术也很快被叫停。然而政府的禁令似乎很难回避这个问题：来自印度和其他国家的读者可能会在潜意识里察觉到，人类历史上最大规模的“消极优生学”计划并不是20世纪30年代纳粹德国对于犹太人犯下的种族灭绝暴行，其实印度才是获得此项恐怖殊荣的冠军，每年都有成千上万的女童死于杀婴、流产与疏于看护。以印度的情况为例，绝对“自由”的公民将自行制订“优生学计划”，虽然其内容荒谬绝伦且歧视女性，但是他们无须任何国家授权即可大行其道。

目前，PGD可用于筛查携带单基因病的胚胎，例如囊性纤维化、亨廷顿病以及泰伊—萨克斯二氏病等等。但是从理论上讲，基因诊断并非只局限于单基因病检测。我们不应该依靠《千钧一发》这样的科幻电影来提醒自己故步自封有多么幼稚。人们完全没有必要通过模型或隐喻来理解世界，以为孩子的未来会被解析为概率，或者胎儿在出生前就得到诊断，甚至在受孕之前就成为“预生存者”。诊断这个词在希腊语中的意思是“辨别”，但是“辨别”也可以超越医学与科学产生道德与哲学结果。纵观历史，诊断技术使我们能够鉴定、治疗并治愈疾病。当它们表现为仁慈的形式时，这些技术能够让我们通过诊断测试与预防措施来预先制止疾病发生并对其进行适当治疗（例如根据BRCA1基因结果对乳腺癌开展预先治疗）。但是它们也可以根据畸形的定义划分出强弱，或者通过某种可怕的化身来隐藏优生学的邪恶。人类优生学的历史曾经反复提醒我们，“辨别”在起始阶段主要强调“辨认”，而在结束时期主要突出“分别”。纳粹科学家痴迷于开展大规模人体测量项目（下颌大小、头部形状、鼻子长度以及身高）绝非偶然，这种曾经得到官方认可的尝试就是为了“辨别种族之间的差异”。

政治理论家德斯蒙德·金（Desmond King）曾经说过：“无论如何，我们都将被纳入‘基因管理’的范畴，并且将遵循优生学的行为准则。一切都将以个体健康为出发点，而与整个人口的适应度无关，管理者可以是你我，也可以是我们的医生，甚至是这个国家。虽然个性化选择这只看不见的手在影响着基因变化，但是整体结果没有任何区别——它只是某种‘改善’后代基因的协调机制。”28

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时至今日，我们还在使用三项约定俗成的原则来指导基因诊断与干预领域的发展。第一项，大部分诊断试验都被限制于对疾病有单独决定因素的基因突变，例如某些高外显率的突变导致发病的可能性接近百分之百（例如唐氏综合征、囊性纤维化与泰伊—萨克斯二氏病）。第二项，这些突变所引起的疾病通常会给“正常”生活带来极度痛苦或无法相容。第三项，只有在达成社会与医学共识后才能进行合理干预（决定终止唐氏综合征胎儿妊娠或是通过手术来干预携带BRCA1基因突变的女性），而且所有干预措施都必须建立在完全自由选择的基础上。

上述三项原则（它们就像组成三角形的三条边）可以被视为大部分文化不愿违背的道德底线。例如，如果我们准备对某个携带有致病基因的胚胎进行流产，而它在未来只有12%的概率会致癌，那么这种针对低外显率突变做出的干预就违背了原则。同样，如果在没有征得当事人同意的前提下，对于遗传病患者进行强制治疗也跨越了自由与非胁迫的界限。

但是我们清醒地注意到，这三项原则的范围从本质上很容易受到自我强化逻辑的影响。我们明确了“极度痛苦”的定义，我们划定了“正常”与“异常”之间的界限，我们采取医疗手段进行干预，最终还是我们在决定“合理干预”的本质。而某些具有特定基因组的人类正在落实界定、干预甚至是清除其他同类的标准。简而言之，“选择”似乎是基因为了让同类得到传播而制造的幻象。

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尽管如此，上述三项限制原则（高外显率基因、极度痛苦与非胁迫下的合理干预）对于可接受的基因干预形式仍具有指导意义。但是实际上，这些界限随时随地都面临着崩塌的危险。例如，某些极具煽动性的研究甚至把单基因突变作为推动社会工程的选项。29 20世纪90年代末期，人们发现了一种名为5HTTLPR的基因，它负责编码某种调节大脑内特定神经元之间信号传导的分子，其功能与心理应激反应有关。5HTTLPR基因具有两种形式，或者说它包括长短两种等位基因。30 大约40%的人携带有5HTTLPR基因的短突变体5HTTLPR/short，并且它合成蛋白质的能力似乎非常差。研究发现，5HTTLPR/short与焦虑、抑郁、创伤、酗酒以及高危行为有关。虽然其关联程度不是很强，但是涉及领域却十分广泛：5HTTLPR/short与德国酗酒者自杀风险、美国大学生抑郁症以及退役士兵中创伤后应激障碍（PTSD）高发有关。

2010年，某个研究团队在佐治亚州贫穷的农村地区启动了一项名为“强壮非洲裔美国人家庭”（SAAF, Strong African American Families）的计划。31在这片荒凉的土地上，各种暴力犯罪、酗酒吸毒以及精神病患者随处可见。废弃的板房与破碎的窗户成了这里的一景，违法犯罪现象更是到了肆意泛滥的程度，就连空荡荡的停车场上也遍布注射针头。其中一半的成年人没有接受过高中教育，还有将近一半的家庭由单亲妈妈独自支撑。

该研究招募的600个非洲裔美国人家庭中都包含有青春期早期的儿童。32这些家庭根据随机原则被分成两组。为了预防出现酗酒、暴食、暴力、冲动与吸毒，干预组儿童与其父母接受了7周的强化教育、心理咨询、情感支持以及结构化社会干预的培训。而在对照组中，受试家庭成员只接受了最小干预。此外，干预组与对照组的儿童均进行了5HTTLPR基因测序。

这项随机试验的第一个结果实际上源自早期研究的数据：在对照组中，携带5HTTLPR/short（即“高危”基因）的儿童出现高危行为（包括酗酒、吸毒与乱交）的风险是其他青少年的两倍，而这也验证了早期研究中对于该基因子群具有高风险的判断。与此同时，该试验得出的第二个结果看起来更加吸引人：这些儿童同样也最容易对社会干预产生应答。在干预组中，具有高危等位基因的儿童会被迅速“标准化”，也就是说，受影响最大的主体所表现出的应答也最强烈。在某项平行试验中，携带5HTTLPR/short的弃婴在基线水平上会比携带长突变体的孩子表现得更加躁动不安，但是他们在寄养条件较好的环境下也更容易获益。

在上述两组案例中，5HTTLPR/short会编码某种反映心理易感性的“压力传感器”，同时这种极其灵敏的传感器也最容易对靶向干预易感性做出应答。虽然脆弱的心灵很容易被创伤诱导的环境摧毁，但是这种情况也最容易通过靶向干预来恢复。恢复力似乎本身就起到了某种遗传核心的作用：某些人生来就具有这种恢复力（但是对于干预的应答能力较差），另外一些人则先天非常敏感（但是更容易对他们所属环境的变化做出应答）。

目前“恢复力基因”的概念已经渗透到社会工程领域。2014年，行为心理学家杰伊·贝尔斯基（Jay Belsky）曾在《纽约时报》上撰文指出：“我们是否应该把那些易感性最强的儿童都鉴别出来，并且把稀缺的干预措施与项目资金都不遗余力地向他们倾斜？我相信大家一定会做出肯定的回答。”贝尔斯基写道：“打个很常见的比方来说，有些孩子就像娇嫩的兰花，如果遇到精神压力与物质匮乏，那么他们就会迅速枯萎。但如果给予更多的关心与支持，那么他们又将恢复自信。其他孩子则更像是蒲公英，虽然他们对于逆境的负面效应有着很强的恢复力，但是与此同时却不能从正向经验中额外受益。”贝尔斯基提出，如果可以通过基因分析的方法鉴别出“娇嫩的兰花”与“蒲公英”，那么社会在利用稀缺资源进行靶向干预时的效率就能够得到极大提升。“有朝一日，也许我们可以对小学生进行基因分型，然后再根据他们的获益情况来匹配最佳师资。”33

难道要对全部小学生进行基因分型吗？遗传图谱可以决定寄养选择吗？到底是“蒲公英”还是“兰花”呢？显然，关于基因与偏好的对话已经超越了原始的界线，从高外显率基因、极度痛苦与合理干预发展到了由基因型驱动的社会工程。如果基因分型鉴定出某个孩子未来具有发生单相抑郁症或躁郁症的风险，那么我们该如何面对呢？能否通过基因分析来鉴别暴力、犯罪以及冲动的特征呢？“极度痛苦”由什么构成，而“合理”的干预手段又是哪些？

什么才算是正常呢？父母可以为他们的孩子选择“常态”吗？如果按照海森堡心理学中的某些原理，那么这种干预的行为会巩固异常身份的地位吗？

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虽然本书以基因的历史作为切入点，但是真正令我感到担忧的却是未来。众所周知，如果父母双方中有一人为精神分裂症患者，那么孩子到60岁时会有13%～30%的概率患病；如果父母双方均为精神分裂症患者，那么孩子的患病风险将增加到50%；如果某位叔叔患有精神分裂症，那么孩子的患病概率将是普通人的3倍到5倍；如果孩子的两位叔叔与一位堂兄弟（姐妹）均患病（例如贾古、拉杰什与莫尼），那么孩子患病的概率将跃升至普通人的10倍；如果我的父亲、姐妹或堂兄弟都患有精神分裂症（症状可能会在晚年才表现出来），那么我的患病概率还要再增加数倍。而我在面对遗传风险的时候只能等待与观察，任凭飞速旋转的命运陀螺不断评估与反馈。

家族性精神分裂症的遗传学研究具有极其重要的意义，我开始思索是否要对自己还有几位选定的家庭成员进行基因测序。其实我自己的实验室就可以对基因组进行提取、测序与解读（我平时就是利用这项技术对于癌症患者进行基因测序的）。但是现有的技术还不能对大部分基因的突变体或者突变体的组合（增加患病风险）进行鉴定。毫无疑问的是，在2020年到来之前，许多这样的基因变异体都将得到鉴定，而它们带来的患病风险也会被量化。对于像我这样的家庭来说，基因诊断的前景将不再是抽象的概念，它将转化为实际的临床与个人应用。而那三项限制原则（高外显率基因、极度痛苦与合理干预）也将融入我们每个人的未来。

如果20世纪的历史告诫了我们集权政府决定遗传“适应度”的危险所在（也就是说，决定哪些人符合限制条件，或者哪些人不符合限制条件），那么我们在当今时代所面临的问题就是这项选择权交由个人处置时又会发生什么。为了处理好这个问题，我们不仅需要通过个人努力来实现幸福与美满的人生，还要主动承担社会责任来减少民众的痛苦，从短期来看，就是降低患者的疾病负担与康复费用。然而在这背后还有第三种力量在悄然作祟：基因本身会罔顾我们的需求与冲动，它们将会在复制过程中创造出新的突变，尽管其作用方式与效应具有直接或间接以及强烈或温和的区别，但是最终都会影响到我们的需求与冲动。1975年，文化史学家米歇尔·福科（Michel Foucault）曾经指出：“当知识与权力建立起规则网络后，适合异常个体的新技术就会应运而生。”福柯当时考虑的是人类的“规则网络”，但这无疑也适用于基因网络。34

[1] 将某项新发突变确定为散发性疾病的病因并非易事：能够在孩子体内发现偶发突变的机会微乎其微，并且与其自身的疾病没有任何关系。或者说，疾病发生还需要特定的环境触发器参与：在环境或遗传触发器的作用下，家族性病例越过临界点就成了所谓的散发性病例。

[2] 拷贝数变异（CNV, copy number variation）是一类与精神分裂症有关的重要突变，它是指相同基因的片段出现缺失或重复。拷贝数变异还可见于散发性自闭症以及其他类型的精神病。

[3] 21世纪早期，研究自闭症的学者率先采用了一种将患儿基因组（携带有散发或者新发突变体）与父母基因组比较的方法，而这项成果从根本上推动了精神病遗传学领域的发展。Simons Simplex Collection数据库（SSC，由西蒙斯基金会自闭症研究计划创建的永久性数据库）鉴别出了2 800个父母双方均正常的自闭症儿童（只有一位患病）家庭。随后研究人员对父母与患儿的基因组进行了比较，他们发现某些新发突变只存在于这些患儿中。值得注意的是，自闭症中的某些突变基因也见于精神分裂症患者，从而增加了这两种疾病之间深层次遗传关联的可能性。

[4] 然而与精神分裂症关系最为紧密且功能最为奇特的一个基因却与免疫系统有关。[The strongest, and most: “Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4,” Sekar et al. Nature 530, 177–183.]这个叫作C4的基因由C4A与C4B这两种高度同源的片段组成，并且它们在基因组上的位置也是形影不离。C4A与C4B编码的蛋白质可以识别、清除以及破坏病毒、细菌与细胞碎片，但是上述两个基因与精神分裂症之间的奥秘依然无人知晓。

2016年1月，一项开创性的研究部分揭示了这个问题的答案。在大脑中，神经细胞通讯需要经过“突触”这种特殊的连接来完成。这些突触形成于大脑发育期间，它们之间的连接是确保认知正常的关键，而这就像主板上排列整齐的线路是保证计算机运行的前提一样。

这些突触在大脑发育期间会经过修剪与重构，而此类步骤与制作电路板过程中用到的剪切与焊接类似。令人惊讶的是，本来C4蛋白的功能是识别与清除坏死细胞、细胞碎片以及病原体，但是它却“改变用途”开始清除突触，于是人们就将这种过程称为突触修剪。在人类中，突触修剪会贯穿整个童年并持续到二三十岁。准确地讲，许多精神分裂症的症状在这段时间内会开始逐步显现。

在精神分裂症患者中，C4基因突变会增加C4A与C4B蛋白的数量与活性，并且导致突触在发育期间遭到“过度修剪”。而这些分子的抑制剂或许能够恢复易感儿童或青少年大脑中的突触数量。

无论是20世纪70年代的双胞胎研究、80年代的关联分析，还是90年代至21世纪早期兴起的神经生物学与细胞生物学，学科发展在过去40年以来始终在关注这个领域。对于像我这样的家庭而言，虽然C4基因与精神分裂症之间的内在联系为该病的诊断与治疗开创了新格局，但是何时才能开展这些诊断测试或治疗又成为我们亟待解决的难题。

[5] 从遗传学角度来看，“家族性”与“散发性”疾病间的差异开始变得模糊不清。某些在家族性疾病中发生的基因突变也可以在散发性疾病中见到，而这些基因很可能是关键的致病因素。

[6] 转归指病情的转移和发展，如恶化或好转，扩散或减轻。——编者注

[7] 与某种疾病患病风险有关的突变或变异可能并不存在于基因的蛋白质编码区域。此类变异可能位于基因的调控区域，或者是在并不编码蛋白质的基因上。实际上，目前已知的许多遗传变异都位于基因组的调控区域或非编码区域，而它们可以影响某种特殊疾病的风险或表型。

第一章 未来的未来第三章 基因治疗：后人类时代