第二章 子宫内膜异位症是怎样发生的？
2018年6月，我们三院妇科召开学术大会，邀请了美国波士顿儿童医院的Laufer（劳弗）教授前来讲学。他在会上介绍了自己临床工作中遇到的年纪最小的内异症病例，年仅7岁。
7岁的女孩儿，还没有过月经来潮，也会患上内异症？！这个病例引发了参会医生的热烈讨论。这可是直接挑战了最经典的“经血逆流学说”！
实际上，内异症千奇百怪，复杂多变，单一学说很难解释全部，于是有多种假说来探讨其发生机制。
经血逆流以后，发生了什么？
前文介绍过的“经血逆流学说”一直被学界广为接受。这一学说认为，内异症是由于子宫内膜碎片通过输卵管逆流到腹腔，在腹膜或卵巢等处种植、生长而形成的。但是，经血逆流在育龄女性中很常见，内膜黏附在腹膜表面也很寻常，而内异症的发病率是10%～15%。问题来了：经血逆流之后，发生了什么？
图3-2-1 巨噬细胞吞噬随经血逆流到腹腔内的子宫内膜碎片
图3-2-2 病灶形成过程
发生逆流的内膜细胞在腹腔内黏附、侵袭和形成血管，是内异症发生的关键生物进程。
近年来研究认为，经血逆流进而发生种植需要具备几个基本条件：经血中的子宫内膜细胞通过输卵管进入腹腔，细胞必须有生命力，且细胞必须有能力种植到盆腔组织上。人体天生存在免疫系统，这些逆流而上的细胞进入腹腔后，立即遭到机体免疫系统释放的各种炎性因子和吞噬细胞的围追堵截，所以大多没有生存下去的条件。
研究发现，与正常女性相比，内异症女性每次月经时逆流到盆腔的内膜细胞更多（经血中还含有干细胞，内异症也可能由此分化而来），这就需要机体更积极地调动免疫系统来对抗外来入侵者。但是，这些女性存在自身免疫缺陷，清除沉积在腹膜表面的内膜碎片变得艰难。更糟糕的是，这些女性的在位内膜（也就是正常宫腔里的内膜）也存在细胞和分子异常，这些缺陷又促进了雌激素、细胞因子和前列腺素等物质的合成。当这些存在缺陷的组织附着在腹膜或卵巢上时，种植能力和存活能力反而增强。
由此可见，“经血逆流”只是内异症发生的基本条件。当女性机体存在免疫异常、细胞缺陷时，逆流的内膜细胞可乘虚而入，黏附在盆腹腔的腹膜和肠管表面，侵袭临近组织，并形成血管，这些逐渐长大的病灶也会在全身激素的影响下发生周期性出血，并出现炎性反应、免疫反应等，最终形成典型的内异症结节或者包块。
其他病因学说
而雌激素的异常，在内异症发生的生物进程中起着关键的作用。
雌激素过量假说
成年女性体内雌孕激素的相对平衡对于维持健康和生殖来说至关重要。患有内异症的女性体内雌激素相对过量，而孕激素水平相对不足。高雌激素环境使得异位内膜的存活能力提高，雌激素合成增多后又会促进炎性反应，使得前列腺素（是的，就是导致痛经的那个“元凶”）合成增加，而前列腺素又反过来促进雌激素的合成，加剧体内的炎症反应。如此恶性循环，过度升高的雌激素和前列腺素还激活了一系列信号通路，进一步推动了内异症发病的生物进程。
既然内异症与雌激素密切相关，那么，阻断卵巢合成雌激素，是否就能从根本上解决问题呢？事情并没有那么简单。除了卵巢，狡猾的异位病灶本身也能够产生雌激素和前列腺素，而且，身体里还有一个合成雌激素的部位——脂肪。研究还发现，这些患者体内雌孕激素受体水平也出现了异常。激素要发挥作用，就要与受体结合，就好比一把钥匙开一把锁，内异症患者大多存在雌激素受体过度表达，而孕激素受体明显降低的现象，这更加剧了雌孕激素失衡。
图3-2-3 外源性和内源性雌激素水平失常，促进了内异症发生发展
除了机体自身产生的雌激素异常，研究还发现“外源性雌激素”在内异症发生过程中起到了推波助澜的作用。工业化发展带来诸多环境毒素，其中某些化学物质在结构上与天然雌激素十分相似，它们“假扮”成雌激素，占据雌激素受体位置并发挥雌激素的功能，我们也称之为“类雌激素”。外源性雌激素无处不在，可能来自杀虫剂、燃料、塑料、食物补品等，唯有通过全面的健康管理才能使身体尽量远离其毒害。此处埋下伏笔，后续生活管理部分我将详述如何对付这些外源性雌激素。
胚胎时代就埋下了种子
还有一种学说认为内异症始于胚胎形成时期。澳大利亚Gargett（加盖特）教授的研究可能会给我们一些启示。5%～10%的女婴出生后有“假月经”，这是由于胎儿的子宫内膜受母体激素影响会发生增生，出生后母体激素撤退，以致子宫内膜剥脱形成“假月经”。小女婴宫颈细长，是宫体长度的2倍，相当于天然屏障，流到体外的血只是很小一部分，还有一部分则通过输卵管流到腹腔。Gargett的研究认为，出血中含有子宫内膜碎片和干/祖细胞，这些细胞在腹腔内沉寂下来。当青春期到来，身体受到某些因素（如雌激素、外源性雌激素、环境因素等）影响时，这些沉寂的细胞就可能发生黏附、浸润、增生，最终形成内异症病灶。
图3-2-4 胚胎时代就埋下的内异症种子
淋巴血行转移
在青岛工作时，病理科同事曾经给我介绍过一个罕见病例——椎管里面发生了内异症并累及马尾神经。患者是一位东北姑娘，进入青春期以后出现了一个奇怪的症状：一侧下肢跛行。家人听说医院骨科很有名，特地带着姑娘来求治。骨科专家检查后发现问题出在椎管内，于是决定手术切除病灶。打开一看，里面是一包黏糊糊的陈旧出血。这是怎么回事？病理科专家做了很多张切片，终于，在显微镜下找到了子宫内膜腺体——这是内异症的证据！原来都是内异症惹的祸！
经血逆流似乎比较容易解释盆腹腔内异症的发生。但是，长到椎管里面的内异症病灶又是从哪里来的呢？这些部位远离盆腔，用“经血逆流种植学说”显然无法解释。科学家推测，部分子宫内膜可能是通过淋巴系统或者血液循环系统走到了更远处。
还有一种可能，那就是细胞发生了化生。
化生学说
所谓化生，简单来说，就是一个正常细胞在某种条件的作用下，发生了不同方向的分化，转变为异常细胞。如人体在青春期雌激素激增时，或者过多过频地暴露于环境中的外源性雌激素时，细胞分化成了子宫内膜细胞，进而导致了内异症。
有一些有趣的现象佐证这一假说，比如在使用雌激素治疗前列腺癌的男性患者的膀胱中，发现了子宫内膜碎片。Laufer教授所说的引发医生们热烈讨论的7岁女孩案例是否也与细胞化生相关呢？包括这一例在内，Laufer教授共报告过5例月经初潮前女孩患内异症的病例，年龄最大者13岁，均经腹腔镜探查证实诊断。这些小女孩均不存在生殖系统畸形，排除了因生殖道梗阻导致经血逆流而引发内异症的可能。Laufer教授推测，她们的内异症也许是某种尚未查明的因素作用于细胞发生化生而来，也许与原始胚胎发育中苗勒管残留细胞异常分化有关，这需要更多的研究和证据来验证。
总之，迄今为止，没有哪一种学说能够单独阐明内异症的根源到底在哪里。正如郎景和院士对于内异症病因的总结——是遗传性疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、全身性疾病、激素依赖性疾病，还是一个出血性疾病；随着我们对这个疾病的认识不断深入，还发现它是干细胞疾病、子宫内膜疾病、胚胎源性疾病、类肿瘤疾病。
这是一种让人百思而不得其解的谜一样的疾病。
正因如此，内异症才成为一种令人不断追问和探寻的疾病。