第二章 多事之秋
如此看来，我们的身体在更年期重新调整自己，以适应新的生命阶段。
当你开始步入这一阶段，怀着喜忧参半的心情等候绝经到来的同时，应该意识到，这也是重新审视自己的过往，并为未来生活做好准备的关键时期。
对于育龄期女性，诊疗方案的选择基本都是建立在“生殖保护”和“器官保护”原则之上，以保守性治疗为主。这一时期，很多问题只是暂时被强行抑制了，或者是被有意忽视了，并没有真正得到解决。
比如卵巢巧克力囊肿手术后复发，为了保护卵巢功能，医生建议尽可能避免反复手术。于是，很多年你都不敢有丝毫懈怠，一直谨遵医嘱严格服药，生怕囊肿长大后再挨一刀。再比如，不孕症患者不仅卵巢上有巧克力囊肿，还合并子宫腺肌病和DIE。医生很难兼顾治疗内异症和积极助孕，很多患者强忍疼痛，抓紧促排、取卵、移植，以争取成功怀孕为第一治疗目标。但实际上，即便是成功怀孕生了孩子，疾病也并未真正得到治疗。还有那些严重的子宫腺肌病患者，常年忍受疼痛和大出血的折磨，拒不听从医生切除子宫的建议，自以为接近绝经，已经熬了这么多年，再咬咬牙就能免了这一刀……
其实，问题早就积存在了那里，只是暂时被掩盖、被忽略，或者被无视。对有些患者来说，问题不能及时得到处理，越积越多，就像欠下了债务，月复一月，年复一年，然而终归是躲不过去的。四五十岁的女性，上有老下有小，家事、儿女、工作，样样都让她们连轴转个不停。自身状况频出，却常常被一带而过，无暇顾及。殊不知，这正是身体一而再再而三向你发出的求救信号。
两个恶变病例
自从2007年在日本开始做内异症恶变的研究，我就建立了一个专门的恶变病例的档案，详细记录每一位患者的临床资料。丽英在记录簿上的编号是No.13。
CASE
2010年10月，我刚从日本完成博士后工作回国，多年好友文妮给我打电话，说她嫂子丽英最近肚子痛得厉害，得知我回国了，急着马上要来医院。
我在电话这头很吃惊：“怎么还没做手术？”
文妮家和我家是老邻居。她当年生俩儿子剖宫产手术都是我给做的，家里人有点不舒服，都来问我，我俨然是她们家的家庭医生。2007年春天，我正忙于准备第二次去日本留学时，文妮带着丽英来看病。
丽英长得白净纤细，看起来比实际年龄44岁要年轻很多。丽英说痛经越来越严重。检查发现左侧巧克力囊肿直径6cm，还合并DIE。我建议她做手术。
她回绝了：“孩子正上高三，一刻也不能离开，等她上了大学，我就做手术。”
2009年，我在日本留学。
文妮发邮件说丽英的囊肿好像长大了，痛得更厉害，问我什么时候回国呀。
我回复：“别等了，赶紧去住院手术。”
可是丽英又有了新任务，孩子考上了大学，开始忙着申请德国的交换生项目。她决定等孩子的出国事宜全部安排妥了，再去做手术。
一来二去，丽英就这样忍着痛，拖了一年又一年。
2010年10月这次检查，丽英的情况和之前完全不一样了。B超提示盆腔内一个直径14cm的囊实性包块，血流信号丰富。B超室的段老师直接跟我说，是卵巢癌。
结合丽英多年内异症病史，我推测她是卵巢巧克力囊肿恶变而来的卵巢癌。术中冰冻病理发现确实是癌，于是，我们做了彻底的手术切除。术后的病理切片上可以看到是符合内异症恶变标准的典型表现，完全证实了我的猜想。术后她又做了6次化疗。
彼时我刚刚在日本完成内异症恶变的研究，正在联合多家兄弟医院收集更多符合内异症恶变标准的标本，准备做进一步的临床调研。丽英于是成为我的记录簿上第13号患者。
2013年我第一次在上海主办“东方子宫内膜异位症论坛”时，做了题为“重视子宫内膜异位症恶变”的专题讲座，把丽英的资料分享给同行，提醒大家关注内异症恶变问题。2014年我获得国家自然科学基金项目资助，做了更多这方面的工作。丽英的随访也一直在进行。
令我非常欣慰而且骄傲的是，丽英的病情一直很稳定，如今已经过去了13年，没有复发，全家人几乎已经忘记她曾经是个卵巢癌患者了。
我的1～12号患者的详细临床资料和研究结果，曾发表于2011年的Gynecologic Oncology杂志。
CASE
燕妮在记录簿上的编号是No.18。
2016年12月31日，那一年的最后一天，燕妮第一次来我的门诊。
那一年燕妮55岁，已经绝经4年。就诊原因是自己在腹部摸到一个大包块。
仔细追问病史后得知，燕妮绝经前有过10多年的痛经史，不过吃片布洛芬就忍过去了。曾经B超检查发现卵巢囊肿直径3～4cm，医生建议她手术。燕妮自以为绝经后囊肿就会自然萎缩，并没有放在心上。51岁时她绝经了，一切看起来很顺利。
2年前，她参加单位体检，B超检查发现双侧卵巢都有囊肿，大小分别是右侧直径4cm，左侧直径5.5cm。B超医生说看起来像是良性的囊肿，燕妮就没再找妇科医生看。
这次来诊，B超报告提示卵巢囊性肿物为13.3cm×9.3cm，其旁有不均质中等回声5.9cm×3.2cm，其内血流信号丰富。一看就不像是个良善的肿物。我立即申请了绿色通道给她加急做盆腔MRI、全腹增强CT，同时开出一大堆术前检查单，约定新年后早早安排她住院。
之所以这样着急安排手术，是因为结合她的病史、体格检查和影像学资料，我高度怀疑这是卵巢巧克力囊肿恶变的卵巢癌。
果然，MRI检查和CT结果支持了我的判断。抽血查的肿瘤标记物倒是没有大幅度升高和异常：CA-125 34.17 U/mL；CA-199 46.13 U/mL↑。
燕妮终于明白多少年来自己讳疾忌医，险些酿成大祸，再也没有丝毫犹豫，表示一切听从医生安排。
新年伊始，我们立即给她做了彻底的卵巢癌手术，切除了所有病灶——全子宫、双侧卵巢、输卵管切除，盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫和大网膜切除。术后病理报告：卵巢透明细胞癌，巧克力囊肿恶变。
虽然燕妮起初拒绝接受术后化疗，但还是在我的劝说之下完成了6个疗程的化疗。
随访整整5年，燕妮无复发。术后5年半，发现她肝上有一个直径2cm的包块，手术切除证实是透明细胞癌转移。目前术后整整7年了，一切很好。
预防恶变有对策
早在1924年，Sampson就指出，内异症有恶变潜能，最容易发生恶变的部位是卵巢，并于1925年提出内异症恶变的病理诊断标准，被沿用至今。但此后这方面的研究一直未有大的进展。沉寂了70多年之后，随着医学界对恶性肿瘤研究的不断深入，内异症恶变成为妇科学界的热门话题。
据流行病学调查估算，在世界范围内内异症患者约有2亿人，恶变率为0.7%～2.5%。瑞典学者对20686因内异症而住院做手术的患者进行了长期跟踪随访，认为和普通女性相比，内异症患者发生卵巢癌（1.9倍）、乳腺癌（1.3倍）的相对危险度明显增高。原发性不孕女性发生卵巢癌的相对危险度为1.98，而内异症合并不孕女性，卵巢癌相对危险度则增至2.48。这个趋势在那些发病时年轻、带病时间长的患者中更为突出。
日本学者在静冈县所做的一项研究跟踪随访患者时间最长达17年。被调查人群包括普通女性和卵巢内异症患者。结果发现，57165位健康女性中仅有7人发现卵巢癌，占比0.012%；而6398位卵巢内异症患者中，日后发生卵巢癌者46例，占比竟达到0.72%，远远高于普通人发生比例！日本生殖内分泌学会公布的调查研究，分析了患有卵巢内异症的人群中发生恶变的年龄因素。参与调查的3450位30～40岁女性中，有45人发生卵巢癌，占比1.3%，而40～50岁女性发生卵巢癌的比例似乎明显上升，2362人中有97人，占比4.1%。
为测算内异症准确的恶变率，查找恶变的高危因素，制定预防恶变的预防策略，日本内异症协会发起了一项前瞻性多中心研究——本邦における子宮内膜症の癌化の頻度と予防に関する疫学研究（Japan endometrioma malignant transformation study：JEMS，中文大意为“关于日本子宫内膜异位症恶变率和预防的流行病学研究”，以下简称JEMS研究）。项目计划于2007年9月—2013年12月展开，征集70家医院，招募30岁以上卵巢内异症患者，跟踪10年。
作为JEMS研究的积极推动者之一，北脇教授计划在其前期工作基础上，搜集更多符合内异症恶变的标本深入研究，我就是在这个时候第二次回到了日本，导师立刻把这个项目交给了我和滨田新七（Shinshichi Hamada）先生。
珍稀标本与恶变研究
滨田先生是一位和蔼可亲的病理科医生。他的办公室在附属医院对面的综合研究大楼的4楼。我经常在周六日或者工作日晚上的时间去找他，因为平时的工作时间滨田先生都要忙病理科的日常事务，只有业余时间才有空坐在显微镜旁为我们忙碌。滨田先生做的是独一无二的手工显微切割（manual microdissection），就是在显微镜下把不同类型的细胞一个一个切下来，分门别类放到试管里保存好，留待我日后实验用。这是一项非常费眼力又需要静心才能完成的工作，是我们实验成败的关键。说滨田先生是我们这项研究的头号功臣，一点也不为过。
当时国际上已经发表的研究采用的都是内异症合并卵巢癌的标本，而我们采用的是符合Sampson和Scott所讲的恶变标准的标本，最重要的一点是同一张切片上可见内异症细胞—良恶交界区细胞—癌细胞三种组织。这应该是研究内异症恶变的最理想标本。但现实是，符合标准的标本非常稀缺。这是因为在恶变过程中，癌组织生长迅速，常常破坏了其起源的内异症组织。想要确定内异症与癌之间的交界区，需要对手术标本广泛取材。但是在临床工作中，常常是病理取材局限，找到癌细胞就算诊断明确。要找到符合研究标准的标本，要花大工夫，有时还要看运气。
北脇教授请大学关联40多家医院帮助我们寻找符合标准的病例，加上我从青岛带过去的两个病例标本，共12例。能搜集到这些符合标准的稀缺病例，已经非常难得了！我们通过对这些标本的不同组织成分，内异症细胞—良恶交界区细胞—癌细胞进行研究，对比异同点，发现了与以往研究不同的结论。我们的研究认为内异症恶变而来的卵巢癌和普通意义上的卵巢癌可能具有不同的发生机制，主要病理分型是透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌，生物学行为相对温和。由于多数患者因为疼痛或不孕或者盆腔包块就诊，发现较早，因此临床期别较早，预后效果较好。
日本内异症学界最权威的专业会议是“日本エンドメトリオーシス学会”（日本内异症学会，简称JSE），自1980年召开第一届，每年一次，至2010年已是第31届。这届大会在京都五条附近的一个酒店召开。那是新年刚过不久后的一个周末，空气清冷，飘着细雪。大会设立的一个重要专题是内异症恶变。我有幸被选中在大会发言，演讲题目是“子宮内膜症性嚢胞由来卵巣癌における Loss of Heterozygosity（LOH）の意義”（《内异症恶变的卵巢癌中杂合性缺失的相关研究》）。
按照惯例会议前我要在教研室做リハーサル（预演）。全科都听我讲一遍，指导修正。北脇教授说他从不担心我发言会出错，倒是给了我很大的信心。正式演讲很顺利。二月的某一天，我接到大会主席——京都大学的小西郁生教授亲笔书写的一张贺卡，感谢我为大会的成功举办所做的贡献。小西先生百忙之中仍不忘记会后给讲者寄来感谢信，这周到的礼数和谦逊的姿态，着实令我感动，受教终身。
我们的研究持续了4年之久。终于可以告一段落了，结果一投稿，便立刻被Gynecologic Oncology杂志接受。这项研究极大地激发了我对内异症恶变的兴趣，并成为我2014年成功获得国家自然科学基金面上项目的重要研究基础。
内异症恶变研究新进展
近年来，对于内异症恶变的基础研究有了更多进展。科学家认为基因突变、雌激素异常、免疫毒性、环境因素、铁毒性等都可能参与了恶变的过程。
流行病学研究方面也有了更多数据。一项基于21个大型队列研究的临床荟萃分析，纳入13000000女性，其中5584例患者被诊断为卵巢癌，风险因素分析表明，有内异症病史者患卵巢癌风险增加1.35倍；而卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌的风险分别增加了2.87倍和2.32倍，是内异症恶变的主要类型。
日本JEMS研究于2015年1月在日本内异症研究会上做第四次中间报告。通过与87家医院和研究机构的协作，该项目跟踪了2500例患者，发现新发卵巢癌42例。从诊断卵巢内异症到确诊卵巢癌，平均8.3年。诊断卵巢癌时平均年龄为47.7岁（31～74岁），75.7%的卵巢癌发生于绝经前。
47.7岁，正值女性的围绝经期，多事之秋，身体可能频发状况，这实际上是机体的智慧，一再地提醒你给她关爱。前面丽英的故事或许能给我们一些警示。
经历了10年、20年甚至更长久的与内异症相伴的岁月，逐步进入围绝经期时，建议你给自己一个全面检查、重新评估身体的机会。过去存留的问题，就像一个积年累月的旧账簿，是否需要重审、结清？尤其是过去那些不得已而强行采取姑息治疗，那些本已严重到需要根治却因年龄不舍得切除器官的患者，是时候下决心清理旧账了。
内异症恶变能预防吗？
防患于未然，积极且正确地治疗内异症是预防恶变发生的重要手段。丽英和燕妮在卵巢巧克力囊肿阶段就应该果断选择手术，切除病灶，可惜二人皆出于种种原因拖延数年，直至发现恶变而后悔不迭。这样的病例在临床上并不少见。
Nicolas（尼古拉斯）曾说“内异症病史是卵巢癌的危险因素”“这样的表达更合理”。
由于临床上大量卵巢巧克力囊肿患者采取的是保守治疗，所以这些女性应了解内异症有恶变风险，定期看医生、做检查很重要。如果治疗后短期内复发，或囊肿有明显增大趋势，影像学上有异常血流信号等，都应该积极处理。
年龄是非常重要的因素。日本产科妇人科学会颁布的《内异症临床诊疗方针》推荐：年龄＞40岁、巧克力囊肿直径＞4cm时，积极采取手术治疗。对于步入围绝经期处于多事之秋的患者，医生应该给患者以明确的指导。2021年中国《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》强调，对于这一阶段的内异症管理，须关注与内异症相关的恶性肿瘤，特别是警惕内异症恶变风险。有手术指征时应积极手术治疗，可行患侧附件切除术或子宫及双侧附件切除术，DIE病灶最好一并切除。指南强调，内异症患者每3～6个月应随访1次，随访项目包括妇科检查、肿瘤标记物、B超，必要时行盆腔MRI检查。
请注意，附件切除的意思是切除卵巢和输卵管，而不是剔除囊肿保留卵巢。我们前面讲过的病例——48岁的卵巢巧克力囊肿患者，不顾后果地执意要捍卫卵巢，是不智之举。而对于绝经后的患者，采取根治性手术为宜。
输卵管、卵巢都要切除？那出现更年期症状怎么办？