第八章 关于药物治疗，你应该了解的知识
DIARY
28岁的依依，失去了一个肾
依依是个高高瘦瘦的内蒙古姑娘，31岁。
快5年了，每隔半年依依从草原家乡来北京找我复查。尽管每次她都貌似乐观地向我报告用药情况，疼痛控制得很好，复发的卵巢巧克力囊肿缩小明显，有一侧已经消失了。但看到她强作笑颜的样子，我还是忍不住暗暗心疼她。
依依第一次联系我是通过线上医疗，她思路清晰，提供的材料很齐全，包括一份详细的手术记录。看得出，当年的手术做得很不容易，除了切除双侧巧克力囊肿、盆腔DIE病灶，术中还放置了左侧输尿管支架——当时已经发现由于DIE病灶累及出现了输尿管狭窄，所以放置了输尿管支架，保护肾脏。
从记录来看，手术切除彻底，依依按照医嘱在术后打了6针GnRH-a。
依依当初线上问诊是因为疼痛比手术前更严重，卵巢上的囊肿又长大了。我特别注意到她术后半年取出了输尿管支架，但打了6针之后，再也没做过正规药物治疗。隐隐感觉不妙，我建议她到当地医院查妇科B超、肿瘤标记物、AMH等项目，同时尽快做泌尿系统B超检查，了解输尿管和肾脏情况。
我最不希望看到的结果还是发生了。
除了囊肿复发，她的AMH降至0.5ng/mL，B超检查单还报告左肾萎缩明显。我让她赶紧来北京，并介绍了我们内异症MDT团队泌尿外科的专家，希望还有机会挽救这个年轻人的肾脏。
可惜，为时已晚。
泌尿外科专家评估后说，她的左肾已是无功能肾，只能切除。从此，只剩下了一个肾、卵巢巧克力囊肿复发、疼痛严重的依依跟着我，开始了严格的药物治疗。
所幸这几年治疗效果很好，疼痛消失。只是，当我小心翼翼地问她生育计划时，她说不想了，家里长辈也说了，生不出来孩子没关系，只要不疼了，能好好过日子就很知足了。
DIARY
明月做妈妈了
9月，一个初秋的早晨，挺着大肚子的明月来到我的诊室，她刚在隔壁产科做完产检，一切正常，特意来让我看看她的孕肚。
真是为她高兴，明月终于要做妈妈了！
4年前，明月因为不孕症来找我看诊。除了一个直径3cm的卵巢巧克力囊肿，我发现她还有一个更严重的问题——在直肠下段距离肛门很近的位置，长了一个直径近4cm的DIE病灶。明月这才明白，自己一直忍受着肛门坠胀、便秘和性交痛，原来根源在这里！我告诉她，这个部位的肠道DIE，手术风险高，有肠管造瘘可能。当年才27岁的她一听说手术造瘘吓坏了，立刻要求保守治疗，宁可不生孩子也不做手术。
我建议她采用打针（注射GnRH-a）联合口服地诺孕素的方案，先保守治疗看看效果。2年多过去，明月的各种疼痛和不适症状完全消失，DIE病灶明显缩小，卵巢巧克力囊肿也萎缩到直径1cm。
明月又重新燃起希望，问我是否可以试着备孕。
我完全同意！
眼见着药物治疗效果非常理想，卵巢功能还挺好，我建议明月赶紧看生殖专家门诊，采用试管婴儿技术助孕。明月在生殖中心又打了2针GnRH-a降调之后，促排、取卵、移植，一气呵成，非常顺利。
如今明月已经是一个幸福的妈妈了。
依依和明月都是得了个麻烦的病——内异症。依依是双侧卵巢巧克力囊肿，还合并DIE累及输尿管，虽然成功地完成了手术，可惜术后没有继续药物管理，导致内异症复发，输尿管狭窄严重，不知不觉中发生了左肾萎缩，最终不得不切除左肾。对于一个年轻姑娘来说，这个结局实在令人惋惜。明月患有卵巢巧克力囊肿合并不孕症，还合并了一个非常棘手的肠道DIE，但是因为选择了有效的药物治疗，很好地控制了病情进展。后面又经过生殖专家妙手施治，成功怀孕生子。这对于曾经不得不忍痛放弃生育的明月一家来说，实在是一件倍感幸福的事。
年轻的依依和明月还有很长的人生之路要走，而她们的“子宫内膜异位症生涯”应如何度过？
在中国还有大量像她们这样的患者，在内异症诊疗的道路上独自前行。她们对于疾病诊疗或知之甚少，或犹疑徘徊，真正了然于心者只是少数。如何帮助她们提高对内异症的正确认知？如何真正做好长期管理？如何减少内异症对生命健康和生活质量的不良影响？这是医生的使命，也是患者自己的任务，“每个人是自己健康的第一责任人”。
重视药物治疗
叮嘱高血压或者糖尿病患者每日按时服药，做好生活管理，定期找医生复查，是大家很容易接受的内科治疗模式。但是，妇科手术后再给予药物治疗，似乎就没有那么容易实施了。内异症病灶小的时候束手无策，长大了就做手术切掉——在对这个疾病认知有限的过去，“一切了之”的做法曾经大行其道多年，药物治疗没有得到足够重视。
“手到病除”是外科医生立身之本，完成高难度手术后所获得的成就感和幸福感也非他人所能想象，患者一方则认为手术很神秘、很高级，故医患双方都给予高度重视。而对于药物治疗，“手术一把刀”们之中不屑一顾者有之，不擅长激素治疗者亦有之，患者则以为手术成功就万事大吉，再也不用跑医院了。
也有些患者了解到手术后需要药物治疗，但是一听是激素类药物，要长期服用，还可能有副作用，就立刻心生疑虑，抗拒者有之，不能坚持者有之。还有患者本想跟着医生规范治疗，但具体实践起来又不清楚每一步究竟应该怎么做。定期到医院挂号看病实在是一件麻烦事儿。久而久之，关于内异症药物治疗的各种误区、偏见及不规范治疗病例屡见不鲜。
像依依这样的患者，手术虽然做得成功，但术后除了打了6针再无下文，也没有按时随诊，忽视了长期管理，这是导致她失去一个肾的重要原因。我在诊室里也见过不少年轻女性卵巢巧克力囊肿术后复发，反复手术，卵巢功能严重受损，再无生育机会。翻看这些病历资料发现，大多是由于术后规范的药物治疗没有跟上。细究起来，这些令人心痛的结局和疾病管理脱节、医患双方“失联”，以及对内异症长期管理认识不足有直接关系。
内异症主要发生于育龄期女性，需要手术治疗时，采取的主要是保守性手术方式，保留子宫和卵巢。对于年轻女性，尤其强调卵巢功能保护。矛盾的一面是，内异症是一个雌激素依赖性疾病，是个进展性疾病，只要卵巢功能活跃，术后就有可能疾病再燃，或疼痛复发，或长出新病灶来，恰似“野火烧不尽，春风吹又生”。而且内异症浸润性生长、粘连严重，这一特点导致手术困难，不易切净，对术者手术技术要求高。
据资料统计，如果术后没有给予恰当的药物治疗和管理，总体年复发率约10%，5年总复发率达40%～60%，50%的患者需再次手术，还有27%的患者不得不经历3次以上的手术。因此，除了力争手术中尽可能切净病灶，术后预防复发、避免反复手术就成为疾病管理的重要环节。对于合并有复发高危因素的患者，如发病年轻、盆腔病变严重、存在DIE、疼痛严重、初次手术不够彻底、既往手术或药物治疗后复发、未生育女性合并子宫腺肌病等，更需要加强药物管理。
最近10多年来，内异症学界通过各种学术形式推广长期管理理念。专家们制定了内异症临床指南和专家共识，一再强调长期管理和药物治疗的重要性。希望本章节的内容，能够帮助身为患者的你认识药物治疗的重要性，认真思考如何积极配合医生做好长期管理。
药物治疗有哪些作用？
1.应用于保守治疗的患者
有幸得以早诊早治的患者，如果药物选择得当，疾病控制得好，或许一生也无须手术。复杂病例如果药物选择得当，也能延缓疾病进展，控制症状。像前面明月的例子，卵巢巧克力囊肿还合并了很复杂的肠道DIE。经过两年多的药物治疗，不仅疼痛控制效果令人满意，病灶萎缩明显，而且在妇科医生指导下，在最恰当的时机和生殖专家对接，试管婴儿一举成功，应该说是“一粒小药丸解决大难题”的典型案例。
2.手术后预防复发
尤其是有高危复发因素者，术后应严格进行药物治疗，减少复发风险。
3.复发后药物保守治疗
手术后疼痛或病灶再次出现，都属于复发。年轻女性巧克力囊肿复发，反复手术是大忌，可能导致卵巢功能严重受损，甚至衰竭。发现复发后及时给予药物治疗，仍可起到亡羊补牢的作用，避免反复手术的厄运。
4.难治性内异症疼痛的治疗
因内异症导致中重度疼痛，时间持续超过12个月，既往经传统药物治疗效果不佳，或者经手术或反复手术后，疼痛仍不能控制，我们定义为“难治性内异症疼痛”（该定义取自2021年《中华妇产科杂志》上发表的研究《地诺孕素用于难治性子宫内膜异位症疼痛的临床研究》）。如果药物选择得当，仍然能缓解疼痛症状，提高患者生活质量。
基于life-stage开启长期管理
在漫长的“内异症生涯”里，可以说手术只是人生某一节点上发生的一个事件，甚至是一个可以避免的事件，而药物治疗贯穿始终。手术成功之后，还要加以规范的药物治疗，才能确保整体疾病控制效果良好，使“一生只做一次手术”成为可能。
最大化药物治疗，避免复发和反复手术，就是内异症长期管理的目标。
参考日本学者百枝干雄（Mikio Momoeda）所做的图示，我制作了下图，希望能清晰地将内异症的整体管理思想展示给你。也希望你能够对照自己具体的疾病情况，结合年龄、工作学习计划、婚姻状况、生育要求，在医生指导下，把管理的每一步都落到实处，把内异症远远地甩开。在人生的每一个阶段，都过得和健康女性一样，充满活力，光彩照人。
图3-8-1 基于Life-stage进行长期管理
内异症长期管理主要是药物治疗。
激素治疗探索之路
随着对内异症认识不断深入，医生和患者拥有了正确的治疗方向，而不断研发问世的各种新型药物，让我们拥有了更多选择，取得了更满意的治疗效果。与历史上曾经的“想当然”和“尝试性”的激素治疗不同的是，现代内异症的治疗是基于疾病发生机制有针对性地研发和选择药物，不断提升药物疗效，并尽量使副作用降至最低。临床治疗更加注重对患者身体的关照，也更加注重治疗的个体化需求。
“假孕疗法”、“假绝经疗法”和“药物性卵巢切除”
在内异症治疗史上，曾经出现过几个特殊名词，以“假”字起头（英文里以pseudo为前缀，意思是“假的”），比如“假孕疗法”“假绝经疗法”“假性雌激素”。实际上这也是医学先辈们探索内异症药物治疗的思想进化史。
Sampson曾报道，怀孕期间内异症病症减轻，怀孕似乎对内异症治疗有好处。那么，能不能人为地制造一个怀孕的“假象”，让身体以为自己怀孕而“忘记”疼痛呢？受到Sampson的启发，1958年Robert Kistner（罗伯特·希斯特纳）提出了“假孕疗法”（pseudopregnancy therapy），就是使用药物使子宫内膜萎缩变薄，月经量减少，或者不来月经，造成类似“假孕”的人工闭经状态。自20世纪70年代起，这种治疗方式开始走向临床，随着各种新药的不断研发和问世，不断调整方案，高效孕激素和口服避孕药成为主要选择，沿用至今。
人们还发现，女性绝经以后，内异症病灶萎缩，疼痛减轻，逐渐消失。于是，“假绝经疗法”应运而生。这种疗法也是通过药物形成闭经状态。最有代表性的药物是达那唑。这是一种雄激素衍生物，能够抑制垂体释放卵泡刺激素、黄体生成素，抑制卵巢合成激素，使子宫内膜萎缩从而模拟闭经。
科学家还发现，如果切除了卵巢，内异症就能够得到控制。那么，可否采用药物抑制卵巢激素至低水平，以达到“药物性卵巢切除”的效果呢？GnRH-a就可以起到这种作用。GnRH-a直接作用于下丘脑，能够持续抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢激素水平明显降低，从而出现暂时性闭经。这种药物的作用效果足以和手术切除卵巢相提并论，故此疗法又称“药物性卵巢切除”。
了解了内异症史上曾经命名的各种“疗法”，想必你大概已经明白，医学先辈们实际上一直试图按照人体HPO轴的工作模式进行激素调节，或者试图通过药物使机体处于“无痛”的生理状态，如怀孕或者闭经的假象。不过，硬生生地抑制体内激素水平，或者让一个年轻女性不来月经，想来并不是一件自然和友好的事情。
那么，这些药物又是如何研发、改进并逐步为医生和患者所接受的呢？
药物“进化史”
在雌激素治疗内异症的尝试失败后，又有学者采用甲睾酮（一种雄激素）来缓解疼痛，虽然有一定疗效，但是雄激素副作用多，而且不利于解决生育问题，这一方向的研究也无疾而终。
● 达那唑
达那唑是历史上专为治疗内异症而研制成功的第一种药物，诞生于1971年，一度像一颗冉冉升起的新星，这是由于它能够有效抑制疼痛，所以人们对于它的疗效充满期待。然而，达那唑带来的多种副作用，如头晕、头痛、体重增加、情绪波动、痤疮、多毛、声音男性化、血脂和肝功能的异常，导致患者无法坚持长期服药，而且停药后疼痛很快复发，研究者们不得不另觅他途。由于不断有其他类型的新药问世，达那唑逐渐退出了历史舞台。目前临床上仅有少量达那唑制剂使用，人们通过改变给药途径，以（含达那唑）阴道环或阴道栓剂替代口服制剂，来减少副作用。
● GnRH-a
1977年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了两位美国科学家，Andrew V Schally（安德鲁· V.沙利）和Roger Guillemin（罗杰·吉耶曼）。获奖理由是“发现了脑内合成相关的肽类激素”。仅仅在5年后，也就是1982年，该奖项的转化成果直接用于临床治疗，这就是世界上第一个GnRH-a——醋酸曲普瑞林，这一药物的问世给内异症治疗带来了革命性的改变。
GnRH-a是一种人工合成的肽类化合物，作用于大脑中枢下丘脑的GnRH受体。奇妙的是，这种人工合成激素对GnRH受体的亲和力比人体内天然的GnRH高百倍，能够“强行”占据GnRH受体而发挥作用，从而持续抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢分泌的雌孕激素水平明显下降，出现闭经。
之后又有醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等类似化合物的合成，这些制剂仅存在个别氨基酸结构的不同，作用类似，故统称为GnRH-a类制剂。可以说，GnRH-a类制剂是内异症药物治疗史上重要的里程碑式药物，40多年来在世界各国得到广泛应用，临床实践充分证明了其强大功效。多国权威指南均推荐GnRH-a为内异症治疗的A级证据选项，在2018年发布的中国《子宫内膜异位症长期管理专家共识》中，被列为内异症治疗的“金标准”。
反向添加（add-back）是一种治疗子宫内膜异位症的方法，根据雌激素作用的“窗口学说”理论小剂量添加激素，将血液中的雌二醇水平控制在某个范围以达到治疗效果。——编者注 GnRH-a是个长效制剂，缓慢释放，所以每隔28日注射1次。但是由于GnRH-a会导致雌激素水平降低，引起类似更年期的症状，如潮热、盗汗、睡眠障碍、阴道干燥、性欲减退等，所以，一般用药不宜超过6个月。及时给与反向添加 治疗能够缓解更年期症状，预防骨质疏松的发生。
GnRH-a虽然作用强大，但停止用药后，月经很快恢复，疼痛、出血症状会再次出现，前功尽弃，无法长期维持疗效。怎么办呢？口服避孕药和地诺孕素就成为长期管理重要的选择。
● 复方口服避孕药
这里我们说的是短效复方口服避孕药，由低剂量雌激素和孕激素组合而成，是目前全球范围内广泛使用的高效避孕方法之一。避孕药除了能避孕，还有许多“额外”临床益处，如调整月经周期、控制月经量，以及治疗多囊卵巢综合征、痤疮（所以如果你因为青春痘去看皮肤科，医生也可能给你开避孕药）等。由于复方口服避孕药抑制排卵，所含的孕激素成分能够直接作用于正常的子宫内膜和异位内膜，导致内膜萎缩和月经量减少，所以也用于治疗痛经和内异症。又因副作用小，药源方便，使用安全，它被推荐为治疗内异症的一线药物。
避孕药在我国育龄期妇女中的使用率一直很低。究其原因，与对激素类药物的恐惧心理、了解不足或存在偏见有关。实际上，避孕药问世以来，一直在不断改进和发展。新型制剂中的雌激素含量最低仅20μg，不良反应大大减少；采用不断更新的高活性孕激素，疗效可靠，而且有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，不必顾虑体重增加、水肿、声音男性化等副作用。希望下面的Q&A（问与答）能够消除你的种种疑虑。
避孕药长期使用安全性的Q&A
Q：服用避孕药会影响生育吗？
A：不会影响生育。
短效避孕药只是暂时抑制排卵，是可逆的，停药第1个月经周期就可以恢复排卵，恢复生育功能。
避孕药不仅不会影响生育，而且有保护作用。除了达到有效避孕，减少非意愿妊娠，减少流产及各种并发症，还能够减少盆腔感染，对输卵管起到保护作用。
Q：避孕药会导致月经紊乱吗？
A：用药期间月经规律，不必担心月经紊乱，而且避孕药还有调整月经周期和控制月经量的治疗作用。
Q：避孕药会增加癌症风险吗？
A：2017年发表在《美国妇产科杂志》上的一项长达44年的随访研究的结果或许能让你安心。
该研究认为健康妇女使用避孕药，可降低卵巢癌的发生风险。首次使用年龄越早，服用时间越长，卵巢癌发生风险越低；避孕药可显著降低子宫内膜癌的发病风险。随着使用时间的延长，它对于子宫内膜的保护作用也增加；关于避孕药使用情况与乳腺癌之间的风险关系，不同研究结论不一致。大多数研究认为，避孕药不增加或轻微增加乳腺癌的发生风险。长期观察随访认为，有乳腺癌家族史的女性，使用后并未增加乳腺癌发生率。
Q：避孕药有哪些副作用？
A：由于避孕药不断改进，因此不良反应较少。用药早期可能出现不规则出血、恶心、乳房胀痛、乏力、情绪改变等。大多数女性用药一段时间后症状逐渐消失。但是，医生应告知使用者避孕药有血栓形成风险，用药前做评估，高龄、肥胖、血栓家族史、吸烟等因素是血栓相关风险因素。但总的来说，年轻女性血栓形成少见。
避孕药是内异症疼痛的一线治疗药物
避孕药可抑制排卵和子宫内膜增生，减少月经量和前列腺素分泌，降低宫腔压力和减少子宫痉挛，对于原发性痛经和内异症相关疼痛的有效率达75%～90%甚至更高。
● 轻中度痛经患者，避孕药可作为一线药物，尽早开始治疗；
● 疼痛严重的患者，可先使用GnRH-a预处理后，再进行避孕药维持治疗；
● 子宫腺肌病患者，疼痛和月经量增多，也可选择避孕药治疗；
● 内异症手术后，可使用避孕药预防复发。
避孕药的优势是模拟月经模式，突破性出血的机会较少，患者自己感觉每月一次月经，和正常生理状态差不多，所以依从性较好。连续用药可以避免月经来潮，减少激素撤退症状，效果比周期性用药好。
若避孕药治疗效果不满意，或者担心血栓风险，则应改用其他药物治疗，如新一代高效孕激素——地诺孕素。
地诺孕素
地诺孕素是第四代孕激素类药物，从药理机制上来说，地诺孕素是一种“纯净”的高效孕激素。说它“纯净”，是因为在保持了孕激素活性高的基础上，克服了传统孕激素的各种缺陷和令人不安的副作用，不增加体重，不干扰正常的糖脂代谢及电解质代谢。而且，地诺孕素具有更强的内膜转化作用，更容易被人体快速吸收，4天在体内即达到稳态，只要按时吃药，体内的雌二醇水平就会比较平稳。86%的药6天就可被排泄出来，这意味着，停药后很快就可以解除对卵巢功能的抑制作用。临床资料显示，停药后1～43天可恢复排卵。
自首个地诺孕素制剂于2008年在日本上市并用于临床以来，在全球多个国家（包括中国）开展的大量临床研究所获取的数据，证实了地诺孕素疗效高、安全性好，可以长期使用。多个国家的指南均推荐地诺孕素作为内异症治疗的A级证据和首选药物。它在整体疾病管理和阶段性治疗中均起到重要作用，可治疗疼痛，缩小病灶，预防术后复发。近年来的研究发现长期使用地诺孕素能够使卵巢巧克力囊肿萎缩，甚至消失，对于复发的囊肿仍有一定的治疗意义，从而避免反复手术破坏卵巢功能。
地诺孕素为何剂量设定在每天2mg？
在医院里，为什么医生给患者服用地诺孕素的剂量都是每天2mg（一天一片），而不是1mg、3mg、4mg呢？
曾经有临床试验专门针对地诺孕素的最佳剂量进行探索。研究者、临床医生和患者们共同努力，证明地诺孕素使用很小的剂量就能发挥很强的孕激素效应，而且副作用少。
研究招募102位健康女性志愿者，进行了长达72天的药效学研究，每三天监测一次血中的雌激素水平（在此，我们应该特别感谢那些志愿者，每三天就要被抽一次血，为我们提供了宝贵的数据）。理论上，我们最期待治疗中雌二醇水平能够控制在30～50pg/mL。这个水平不至于低到骨质流失，也不至于高到内异症进展。结果发现，在2mg组中，雌二醇水平是39pg/mL。这真是一个近乎完美的数字，表明每天2mg地诺孕素对HPO轴起到了适度抑制的作用，将雌二醇水平维持在理想范围内。
左炔诺孕酮宫内缓释节育系统
孕激素家族中还有一个出色的产品——左炔诺孕酮宫内缓释节育系统。它本是化学结构上不够先进的第二代孕激素，具有雄激素样副作用，但是研究者们想出了一个非常智慧的做法，就是采用宫内缓释系统使药物在局部释放，直接作用于内膜，减少对全身的影响，从而大大降低副作用。问世20多年，该缓释系统一直活跃在妇女健康领域，用于避孕以及治疗子宫内膜增生、子宫腺肌病等。
其他药物
到目前为止，内异症药物治疗主要是激素治疗，存在一定的局限性，如仅抑制病灶而非治愈，抑制排卵而非助孕（如GnRH-a、OC等），无法满足不孕症患者同时治疗内异症和不孕的临床期许。而对于卵巢巧克力囊肿、盆腔外内异灶和DIE的治疗可选择的药物非常有限。
一些新的药物研发和临床试验正在积极开展，如免疫调节剂、GnRH拮抗剂、芳香化酶抑制剂、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、血管生成抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂等。非激素类制剂是未来内异症药物研发的重要方向。我们期待更多新药问世。
图3-8-2 内异症药物进化史
新药研发不仅仅是医学家和科学家的工作。患者在新药研发的路上也起着非常重要的作用。我曾经推荐患者天天参加一个大型外资医药公司所做的新药研发调研项目。
DIARY
参加内异症新药研发的调研记录
2020年夏天，经徐教授的鼓励和推荐，我有幸参与了某外资医药公司针对内异症新药研发的患者调研环节。
新药研发的临床研究分为四期：Ⅰ期是健康志愿者参加的药理学及人体安全性试验；Ⅱ期对新药的有效性和安全性做出初步评价；Ⅲ期是扩大的多中心临床试验，对新药的有效性、安全性进行社会性考察；Ⅳ期为新药上市后进行的售后调研。
我参与的调研环节是这样的。
2020年8月，我收到医药公司总部发来的邮件。邮件中介绍了该公司正在开发新药治疗内异症，说经北京大学第三医院徐冰教授介绍，了解到我是一名内异症患者，顾问委员会邀请我作为患者参与新药研发，并表示患者的反馈对于新药研发具有重要价值。我回复邮件确认参与，提交个人资料后，很快收到一份协议书，包括授权个人信息以及保密细则等。
前期沟通让我感到流程非常严谨，作为患者我得到了充分尊重和信赖。后期，整个具体调研过程先从问卷调查开始。问卷设计精细，需要在规定时间内一次性完成，提交后无法修改和再次浏览。一个月后，我开始参与集体电话会议调研，与多国多名顾问委员会成员进行交流。
这个群呼采访以团体电话形式在公司会议室连线进行。中方负责接待并帮助我完成采访的人员名叫Merissa（梅里萨）。她长得很像混血美女，比起优雅的外表，她充满知识的头脑和谦和耐心的态度更是令我敬佩。她向我介绍了内异症药物发展现状，研发新药是为了弥补现有药物的不足。在全球范围内收集患者对于现有治疗的评价、预判患者需求，是研发前期重要的组成部分。在与Merissa的交流中，我就自己和病友们治疗过程中，选择各种药物的感受、顾虑、担忧、期待等也做了一些沟通。
疾病治疗过程中，患者和医生配合的重要性毋庸置疑。参加这个项目，让我第一次了解到医药公司在创新研发过程中付出的巨大努力。研发过程也必然离不开患者，患者的参与是评价药物的有效性和安全性的真实依据。患者们常年看病累积的真实数据，对于药品研发、临床试验、审评审批药物过程，都具有重要价值。
患者样本的多样性，对于获取全面信息来说同样重要。在参加调研的患者中，我是一位30多岁、内异症手术后、已生育、5年病龄的中国患者，还有来自另外两个国家的两位患者，一位是40多岁，有多次手术，服用过多种药物，另一位20岁，经初次诊断但未经手术，正在服药治疗中。
我们对于药物反馈的数据不尽相同。将不同类型患者的需求融入新药研发中十分重要。调研过程中，我们从自身治疗感受、生活质量、经济负担等角度反馈了数据。主办方说患者们使用药物的真实情况，能够极大地协助研究机构进行药物研发。
我们这些“老病号”，常会感慨治病难、药太贵，甚至认为医药公司只看到冷冰冰的效益数字。但是我们大多数人可能都不知道，新药研发者们都是耗费数年心血才找到突破口，实验人员与仪器、动物朝夕相处做海量的对比实验，临床医生与各种数据打交道，反馈药效，最终才能有一些创新与改进，而中途失败的概率和成本损失不是我们能够想象的。
作为一个内异症患者，参加此次新药调研项目，和不同国家患者及研究人员交流，我学习到很多，认识到在新药研发的过程中，患者起着重要的作用。只有切实了解患者需求，才能研发出患者最需要的创新药物，才能更多地造福患者。每每想到我们今天拥有的每一个治疗理念、每一种药物、每一个手术方式，都是医生前辈、研究者和患者们共同探索，经历无数次失败甚至付出生命的代价方才获得的，我就倍感生在当今这个时代是多么幸福的一件事情。
确实如此，每一种新药的研发都历经艰难的探索。即便研发出来，也还有一个被临床医生认识、接受、使用、验证的过程。回想2004年在京都第一次从北脇先生那里得知地诺孕素是一种新型孕激素，至今已过了整整20年。这20年间，整个学界对内异症这一疾病有了深刻的认识，开启了全新的治疗和管理模式，药物治疗的重要性被提到前所未有的高度，对更多新药的研发和使用让人们充满热情和期待。
我和地诺孕素的不解之缘
珍藏的地诺孕素“原末”
第一次知道地诺孕素（Dienogest），是在2004年我第一次去日本留学时。
导师北脇城先生给我安排的研究课题是：不同类型孕激素对乳腺癌细胞的影响。这些孕激素包括孕酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、米非司酮和地诺孕素。那时的我对于孕激素知之甚少，仅有的一点知识早就还给药理老师了。当北脇先生信手拿过一张纸，寥寥数笔就勾勒出这几种孕激素的化学结构式时，我心中立刻充满了敬仰之情——这是得有多么深厚的功底才能把这么复杂的孕激素结构式都牢记于心啊！先生还说了一句话，让当时的我颇为懵懂，多年以后回忆起来方知意义深远：“地诺孕素是一种非常有前景的新型孕激素，未来在内异症领域会大放异彩”。
先生取出珍藏的地诺孕素“原末”（日文，意为化合物晶体），将其稀释后存放在试管里，亲自指导我做实验。这个小小的棕色瓶里的粉末大有来头，原来是被称为“地诺孕素之父”的Prof. Oettel（厄特尔教授）在20世纪90年代中期访问京都时赠送给教研室的礼物。北脇先生就用这个原末开始了地诺孕素的独立研究，并于2002年在欧洲杂志Maturitas上发表了研究结果。5年以后，先生指导我撰写的博士论文也发表在同一杂志上。
厄特尔教授来自一个叫作Jena pharma的东德公司。20世纪80年代成功合成地诺孕素，并首次发布数据证明其治疗内异症的有效性，75%的患者病情得到显著改善，甚至病灶完全消退。可惜当时的政治因素延误了进一步的研究，Jena pharma后来并入先灵葆雅公司，再后来又成为拜耳药业的一部分，地诺孕素作为内异症领域的重要产品重新受到重视。
地诺孕素基础研究的黄金时代
2007年我第二次回到日本留学时，正是日本内异症学界积极推进地诺孕素研究和药品上市之时。北脇先生因对孕激素的卓越研究，应邀在日本持田药业举办的纪念发布会上做演讲。2008年1月，持田制药以商品名ディナゲスト获得上市许可，日本成为全球第一个地诺孕素片上市的国家，但该产品只能在日本本土售卖。一年后，拜耳药业的地诺孕素（商品名Visanne），在马耳他获得上市许可，后陆续在全球100多个国家和地区用于临床治疗。
地诺孕素成为内异症学界的“新贵”，一时间风头无两。大小会议学术推广不断，新的研究成果不断发布。2009年4月我第三次赴日做博士后研究时，正值地诺孕素研究的黄金时代。导师和持田制药有一个地诺孕素合作项目，让我在完成自己的研究——内异症恶变项目的同时，作为项目负责人，帮助大学院生（等同于我们国内的博士生）山中熏子（Kaoruko Yamanaka）一起开展该项目。没想到这额外的任务，让我有机会涉猎地诺孕素的前沿研究，并对我日后的工作产生了深刻的影响。
芳香化酶（aromatase）是雌激素合成的关键限速酶，是导师多年来深耕细作、潜心研究的方向，有深厚的前期研究基础。导师设计的方案是通过细胞培养，观察地诺孕素是否能够抑制细胞中芳香化酶和雌激素的水平。我加入课题组以后，建议将前列腺素合成的限速酶——环氧合酶-2（COX-2）一起研究。
我们留取卵巢巧克力囊肿手术时剥除的囊皮，培养其中的间质细胞。然后向培养液里加入地诺孕素，观察用药后这几个关键指标的变化。我们采用了一种叫作Sumilin的立体培养皿。经过连续三个多月不分昼夜的实验摸索，终于成功培养出了球状（spheroid）间质细胞！与传统的单层细胞培养大为不同，它更接近细胞在人体内的生理状态。后面的研究进展非常顺利，达到了预期目标——证实地诺孕素能够抑制芳香化酶、环氧合酶-2和前列腺素PGE2的合成，从而实现抑制雌激素和前列腺素合成，抑制炎性反应，治疗内异症疼痛的效果。
我们还对如针尖大小的球状细胞团做了精巧的微切割（microdissection），进行免疫组化染色，从蛋白水平上再次证实了上述结论。研究结果令人振奋。在2010年4月召开的日本产科妇人科学会年会上，山中熏子被列为基础研究组候补赏人选，虽然最终未能拿到大奖，但是当我们将研究成果整理投稿到Fertility and Sterility（《生殖与不育》）杂志时，不出一月就得到“accepted”（接收）的回复！
研究进展如此顺利，和持田制药研究部门的清水丰（Yotaka Shimizu）和三田静香（Shizuka Mita）二位研究人员的全力支持有密切关系。他们在地诺孕素基础研究方面造诣深厚，曾发表多篇论文。清水部长多次一大早从静冈县乘新干线来到京都，帮助我们解决技术问题，当日再乘车返回。三田静香博士则和我通过电子邮件有更多交流。后期由于我忙于自己的内异症恶变课题研究，Real-time PCR的部分工作由三田博士负责完成。我们通过冷链运输（干冰）将样本送往静冈县，三田博士完全不知道样本内容，只是按照我们的样本标识将实验结果发在持田制药的系统里，我通过密码读取文件进行分析，文件均有CONFIDENTIAL（机密）字样。
在日本和制药公司的研究人员共事，让我学习到了专业态度、一丝不苟、合作精神和无私奉献。虽然清水和三田二位在研究中付出了巨大心血，但文章署名均是妇科医生在前，他们从未有任何怨言，反而多次真诚地表示能和临床医生合作非常荣幸。
越来越多的证据表明，地诺孕素既通过中枢介导HPO轴抑制卵巢功能，又可在局部与孕激素受体高度结合，直接抑制细胞增殖，通过抗炎、抗血管生成和抑制疤痕形成，直接抑制病灶的发生和发展。我们的研究结果也为地诺孕素用于临床治疗提供了科学依据。
北脇教授的Maintenance Therapy
北脇先生同时还带领我们进行地诺孕素的临床研究。跟着先生看门诊，整理数据，让我对地诺孕素的临床价值有了更多的认识。
北脇先生发现地诺孕素使用3个月以后，缓解疼痛的效果堪比GnRH-a，而且弥补了GnRH-a对卵巢过度抑制导致的低雌激素症状，患者都能坚持长期服用。但是，我发现一个问题，即在服药的前期，特别是前6个月内，有70%～80%的患者出现不同程度的不规则出血。日本医生们解释说这是由于地诺孕素使子宫内膜变薄导致的突破性出血，可继续用药，无须做特殊处理，只要能解决疼痛问题，患者就很满足。
我问导师：日本患者依从性都很高，对于出血问题很少抱怨，中国患者恐怕不容易接受。有什么办法能解决这个令人不快的副作用吗？
2010年之前，地诺孕素临床研究数据不多。北脇先生有一个独出心裁的“Maintenance Therapy”（维持治疗）理论，一直用于内异症药物长期管理。具体方案是先注射4～6针GnRH-a，迅速控制疼痛症状后，后续加用适合长期管理的药物，如口服避孕药。现在，更优秀的高效孕激素制剂来了，可否借鉴Maintenance Therapy的理论继续下去？
2009年7月，导师开始了新的地诺孕素治疗模式。果然，先给予GnRH-a治疗之后，子宫内膜变薄，患者不规则出血的时间和出血量显而易见地都得到了改善，治疗体验更好了。2年之后，这项研究发表于欧洲杂志European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology。
2014在天津召开的第10届达菲林高峰论坛上，我以《子宫内膜异位症疼痛长期管理》为题，介绍了内异症药物治疗的基本理论和临床应用，并将北脇先生的“Maintenance Therapy”理论介绍给国内同行。先生于2008年发表的一项研究中，随访时间最长者达155个月，堪称长期管理的典范，非常具有临床指导性，带给国内同行许多启发。后来，北脇先生多次被邀请到国内来讲学，和很多专家相熟。长期管理的理念在学界被普遍接受并传播开来，现在患者们也都很熟悉这个概念了。
随着地诺孕素在欧洲上市，来自日本和欧洲同行的更多研究成果，和我获得的第一手研究资料，让我更多地意识到地诺孕素的应用前景，热切盼望有一天中国患者们也能用上。2016年《中华妇产科杂志》发表了我的文章《子宫内膜异位症治疗药物地诺孕素的研究进展》。这篇文章不仅引起同行的关注，也吸引了患者的目光。有不少患者从中国香港、日本和英国等地买到地诺孕素，来找我询问用法。正是凭借当年跟着北脇先生学来的用药经验，我才有勇气为她们答疑解惑。
终结“难治性内异症疼痛”
2015年起，陆续有各地的患者找我咨询有关地诺孕素用药的问题。你可能听说过癌症患者到国外买药回国内治疗，但内异症是个良性病，为什么患者也要费尽苦心像治疗癌症一样艰难用药呢？
从海外买药的患者们都有一部辛酸史。她们面对的是同一个问题——难以忍受的疼痛。大多数内异症患者曾辗转多家医院，经历过多种药物和不止一次的手术治疗，包括DIE病灶切除、卵巢巧克力囊肿切除、子宫切除，还有肠管和输尿管DIE切除术等，但疼痛仍不能得到控制。还有合并不孕的患者，有反复促排取卵、胚胎移植失败等痛苦经历。部分患者甚至经反复手术后，疼痛反而越发严重，身心健康和生命质量受到极大影响——我称之为“难治性内异症疼痛”。
中国患者从国外购买地诺孕素治疗内异症的历史终于在2019年6月终结。千呼万唤始出来，地诺孕素在中国上市了！记得那年在杭州召开的子宫内膜异位症大会上，地诺孕素宣布上市。我应邀在上市会上演讲，介绍有关地诺孕素的国外研究进展，并分享自己的用药经验。
感谢这些早年间追随我的患者，她们应我的要求，详细记录用药情况，并按时找我检查和评估。感谢她们无私地贡献自己的临床数据和治疗体验，让我们积累了临床经验，帮助更多患者解除了痛苦。依依（见第220页病例）就是在那期间在医疗咨询网站上联系到我。对于她失去一个肾的遭遇，我深深同情，推荐她马上开始服用地诺孕素，希望通过可靠的药物切实控制疾病不要再进展，挽救她岌岌可危的卵巢。而明月则幸运得多，虽然是复杂的肠道DIE，但是经地诺孕素治疗有效缓解疼痛之后，如愿以偿地怀孕了。
截至2021年4月，有75位患者跟随我服用地诺孕素超过6个月，最长时间达60个月。我们对其中符合“难治性内异症疼痛”定义的48例患者的数据进行了详细分析，报告了她们的用药情况，以《地诺孕素用于治疗难治性子宫内膜异位症疼痛的临床研究》为题，发表于当年的《中华妇产科杂志》。之后，我又多次通过学术会议和讲座，分享我们使用地诺孕素治疗肠道DIE、卵巢巧克力囊肿以及各种月经性气胸等疑难病例的临床经验和用药体会，分析其作用、副作用及应对方法。
最新消息，《地诺孕素临床应用中国专家共识》将于2024年6月发表于《中华妇产科杂志》。该共识对地诺孕素的临床应用提供了规范化的指导，并对疗效评价、副作用管理以及安全性等问题进行了深入探讨。我有幸参加了数次专家讨论会，并负责起草疼痛治疗相关内容。相信该共识的发表将为更多中国内异症患者提供精准而实用的临床指导。
爱在左，情在右
转眼又是4年多过去。更多的内异症患者来到我身边，作为主管医生，我有幸为她们做手术和治疗，看到她们把疾病管理得很好，像正常人一样生活，我由衷地为她们高兴。2022年8月地诺孕素在中国上市三周年纪念活动时，我再次被邀请发表演讲。我将自己的讲座题为《聆听和记述患者故事，做好内异症长期管理》。除了讲述内异症药物治疗新进展，报告地诺孕素用药现状，我更想和同行特别是年轻医生分享的经验是：患者是独一无二的个体，要提升内异症诊治能力，必须关注患者的医学故事。这些来自内异症真实世界的故事，会让医生和患者携手走得更远。
这个讲座的最后，我以冰心老人的一首诗（节选）结束。
爱在左，情在右，
在生命的两旁，
随时撒种，随时开花，
将这一径长途点缀得花香弥漫，
使得穿花拂叶的行人，
踏着荆棘，不觉痛苦，
有泪可挥，不觉悲凉。